Ingegneria Biomedica

ADRIANO BARRA
SANDRA CARILLO

Il corso fornisce allo studente di ingegneria Biomedica le nozioni di base
nello studio di equazioni differenziali alle derivate parziali nell’ambito della fisica
matematica. In particolare, dopo una breve panoramica su alcune equazioni differenziali che
si ottengono nel modellare fenomeni di origine applicativa, sia nel caso del primo ordine che di ordine
superiore, sia nel caso di equazioni lineari che non lineari, si apprendono alcuni metodi di risoluzione di
problemi con assegnate condizioni iniziali e al contorno e se ne e discute il significato fisico.

Inoltre, nel caso di equazioni sia differenziali (sia alle derivate ordinarie che parziali)
si considerano problemi non lineari nei quali compaiano parametri "piccoli" che si affrontano
mediante l'uso di "metodi perturbativi". Esempi ed applicazioni son forniti.

Obiettivi generali
La finalità ultima del corso è rendere lo studente edotto dei limiti descrittivi di una telaio riduzionista, con particolare attenzione ai fenomeni biologici (ed i relativi aspetti biomedicali), e parimenti fornire allo stesso metodi e modelli matematici per superare tale descrizione ed inferire proprietà emergenti in sistemi dinamici non-lineari e stocastici quali reti neurali o aggregati leucocitari.

Esempio concreto: il singolo neurone emette al massimo un semplice segnale elettrico -quando non è quiescente- mentre una rete di miliardi di neuroni altamente interconnessi è in grado di apprendere e riconoscere un volto di una persona: queste capacità di apprendimento e riconoscimento scaturiscono spontaneamente al livello della rete ma non sono presenti nei singoli elementi che la compongono. Alla stessa stregua non c'è un singolo linfocita che "decide" di attaccare un agente patogeno, tale decisione viene presa collettivamente mediante "quorum sensing").

Il corso supplirà tutti i metodi e modelli matematici necessari per descrivere la dinamica di singolo neurone (mediante tecniche di sistemi dinamici) per poi passare ad inferire le proprietà emergenti in reti neurali (mediante tecniche di processi stocastici). Mutatis mutandis, lo stesso percorso (una staffetta tra sistemi dinamici e processi stocastici) sarà usata anche per descrivere quantitativamente e comprendere la risposta immunitaria secondaria: usando come esempi di reti biologiche quelle neuronali e quelle linfocitarie, il corso affronta la complessità matematica dei fenomeni biologici.


Obiettivi specifici
Lo scopo di questo corso è fornire agli studenti metodi e modelli matematici per la comprensione della processazione d'informazione in reti biologiche, sia in problemi diretti (indispensabili quando si forgia un modello che spieghi dei dati sperimentali) che in problemi inversi (fondamentali quando si testa un modello sui dati sperimentali) e con concrete applicazioni. Nello specifico il corso, dal punto di vista formale, si divide in tre moduli principali (correlati, a complessità crescente), a dire (i) Sistemi Dinamici analiticamente risolvibili, (ii) Sistemi Dinamici risolvibili mediante teorie perturbative, e (iii) Sistemi Dinamici rumorosi, che si analizzano con tecniche di Processi Stocastici: ogni modulo ha con se il suo bagaglio di applicazioni.
Alla fine del corso lo studente padroneggerà una vasta pletora di tecniche per lo studio dei sistemi dinamici, deterministici e stocastici, ed in particolare avrà compreso come inferire la processazione d'informazione emergente in larghe assemblee di questi sistemi quali le reti a molti corpi, siano esse reti neuronali, reti linfocitarie o altro.


Conoscenza e comprensione
A corso espletato ci si aspetta che lo studente abbia sviluppato conoscenze e capacità per collaborare nelle attività di ricerca pubblica e privata, anche con ricercatori di area medica e biologica, sia nella ricerca medica di base che applicando metodologie e tecnologie innovative per la diagnostica e per la modellistica dei sistemi biomedici. Inoltre che questi sia in grado di sviluppare approcci innovativi ed originali ai problemi tecnici che richiedano anche creatività.

Applicare conoscenza e comprensione
Lo studente che padroneggia le tecniche matematiche espletate durante il corso dovrebbe poi essere in grado di saperle applicare con profitto almeno a sistemi biologici trattati durante il corso (reti neuronali e reti leucocitarie), con la speranza che -visti questi esempi- lo stesso sia poi in grado di generalizzare alla bisogna (i.e. "problemi diretti").
Inoltre questi dovrebbe saper comunicare verbalmente le scelte progettuali e gli orientamenti scientifici ad esse sottese e saper redigere relazioni tecniche scritte relative allo sviluppo di sistemi di interesse dell'ingegneria biomedica.
Infine, lo studente dovrà essere in grado di esplicare avanzate tecniche di modellazione e controllo di sistemi complessi per l'analisi dei dati e dell'informazione nel settore biomedico (i.e. "problemi inversi").

Capacità critiche e di giudizio
Le capacità critiche saranno affinate mediante numerosi esempi di applicazione della teoria i quali daranno modo allo studente di testare molto concretamente la sua maturazione durante l'erogazione -e lo studio- del materiale che forma il corpo del corso.

Capacità comunicative
Le capacità comunicative saranno sviluppate fornendo allo studente tutta la terminologia consona nel settore ed assicurandoci che la semantica di ogni parola abbracci il suo più completo -e corretto- dominio di significati.

Capacità di apprendimento
Le capacità di apprendimento saranno continuativamente testate con esercizi svolti in classe (dal docente).

Nessuno in particolare, per quanto una conoscenza dei corsi di base (tanto di matematica, quanto di fisica), espletati durante la triennale sono una conditio sine qua non ovviamente.

Introduzione al corso (= presentazione del syllabus e sua calibrazione sul corso in essere)

MATEMATICA APPLICATA (A PROBLEMI BIOLOGICI): TEORIA

Parte Uno: Sistemi Dinamici (strumento di base: Analisi Matematica):
-sistemi di equazioni differenziali: risoluzione
-sistemi di equazioni differenziali: stabilità
-il caso di Lotka-Volterra semplice in dettaglio
-il caso della Mappa Logistica e la genesi del chaos deterministico
-l’esponente di Lyapounov, i piccoli denominatori di Poincarè e la relazione di Pesin


Parte Due: Processi Stocastici (strumento di base: Teoria della Probabilità):
-i processi stocastici: bilancio dettagliato, ergodicità, irriducibilità e teorema di Markov
-il caso bernoulliano: la temperatura come random walk ed il limite della PDE di Fourier
-i processi di Wiener (con e senza drift) ed i moti Browniani
--l’entropia come misura d’informazione ed il principio inferenziale di Yajnes
-il modello di Erhenfest: statica e dinamica, comprensione del riduzionismo statistico
-equivalenza dell'entropia di Boltzmann con quelle di Gibbs e di Shannon nel canonico
-l'entropia di Kullback-Leibler e la mutua informazione: impiego nella selezione di modelli ottimali


MATEMATICA APPLICATA (A PROBLEMI BIOLOGICI): APPLICAZIONI


Parte Tre: Matematica applicata alla neurologia: dalla dinamica del neurone alla processazione d'informazione nelle reti neurali
-elementi di neurobiologia: morfologia dei neuroni, analisi elettrostatica, esperimenti celebri e contesto storico delle maggiori scoperte.
-teoria classica del potenziale di membrana e legge di Nerst
-il neurone "integrate and fire" di Lapique
-la linear cable theory di Rall e l'emissione dello spike d Hodking-Huxley: dinamica dei canali e pompa sodio-potassio
-il neurone stocastico di Stein e sua equivalenza formale con il perceptrone di Rosenblatt: funzionali additivi e processi di Poisson
-teoria gaussiana di modelli di reti elementari: interpolazione di Guerra per media (magnetizzazione) e varianza (suscettività)
-teoria lagrangiana di modelli di reti elementari: equazione di Hamilton-Jacobi e Burgers: transizioni di fase & biforcazioni di Hopf
-SK: vademecum (repliche, overlaps, etc.), interpolazione di Guerra & tecnica di Hamilton-Jacobi
-la regola di apprendimento di Hebb: dinamica sinaptica nel modello di rete neurale di Hopfield in basso carico
-il modello di rete neurale di Hopfield in alto carico: High Dimensional Statistics and signal-2-noise
-reti multistrato (esempio dei neuroni retinici) e contrastive divergence: real Hebbian lerning
-uno sguardo agli esperimenti: Il modulo del riflesso condizionato di Pavlov
-uno sguardo agli esperimenti: patch clamp e multi-electrode array alla massima entropia

Parte Quattro: Matematica applicata all'immunologia: coordinazione della risposta, dal singolo linfocita alle reti linfocitarie
-elementi di immunologia: risposta primaria e secondaria, branca coordinatrice, branca effettrice, clonal expansion, teoria della selezione clonale di Burnet, two signal model per l'attivazione dei B e T-killer, anergia nei linfociti self-diretti, linfocitosi ed autoimmunità (il caso delle ALPS).
-i modelli SiR per le epidemie e loro generalizzazione à la Valesini
-i concetti di quasi-specie e fitness, frequenza di mutazione e stima della lunghezza del genoma virale
-i processi stocastici sottostanti alla V(D)J recombination nella formazione del repertorio epitopale dei linfociti
-interazione complesso maggiore di istocompatibilità (class-1 e class-2) con BCR e TCR
-dinamica host-patogeno-sistema immunitario: evoluzione libera, infezione cronica o eradicazione
-dinamica host-patogeno-sistema immunitario: evoluzione con farmaci (inibitori della proteasi e inibitori della trascrittasi inversa)
-simple antigenic variation (un epitopo per patogeno), advanced antigenic variation (multiple epitopes scenario)
-uno sguardo agli esperimenti: V(D)J recombination e genesi del repertorio epitopale dei linfociti
-uno sguardo agli esperimenti dagli occhi di un modellista: dinamica linfocitaria su piastra LabOnChip

Per la parte di sistemi dinamici:
Matematica Pura: 1) D. Andreucci & E. Cirillo, Dispense sui sistemi di equazioni differenziali (gli autori sono Proff. di Sapienza).
Matematica applicata alla Biologia: 2) B. May & M. Novak, virus dynamics: differential equations for theoretical immunology and virology.
https://academic.oup.com/book/54401
Per la parte di processi stocastici:
Matematica Pura: 3) E. Marinari & G. Parisi, Trattatello di probabilità (gli autori sono Proff. di Sapienza).
Matematica applicata alla Biologia: 4) A.Coolen, R. Kuhn, P. Sollich, Theory of neural information processing systems.
https://academic.oup.com/book/53058

Per la parte di PDE:
seguire i suggerimenti della Professoressa Sandra Carillo (che impartisce le 30 ore -su 90- di PDE Theory).

Le lezioni si terranno alla lavagna o mediante proiettore in ragione degli argomenti (la teoria e gli esercizi si fanno alla lavagna mentre mostrare le applicazioni biologiche comporta l'uso del proiettore per analizzare come si impostano e conducono gli esperimenti in laboratorio con la loro annessa analisi dati).

La frequenza non è obbligatoria ma è fortemente consigliata.

La valutazione delle conoscenze consta in un colloquio orale con il docente.
Qualora ci sia la possibilità di conferire la lode, questa verrà data solo se -avendo preso il massimo all'orale- la studentessa o lo studente dimostrerà anche di essere in grado di comprendere un articolo scientifico tecnico del settore (deciso di comune accordo con il docente).

0) Si risolva un dato sistema di equazioni differenziali ordinarie.
1) Cosa dice il teorema di stabilità di Lyapounov?
2) Come si catalogano i punti di equilibri di un sistema dinamico in R^2?
3) Si mostrino le curve di livello di un sistema dinamico conservativo nel piano delle fasi.
4) Quando una processo stocastico di Markov converge alla distribuzione di Gibbs?
5) Quando una catena di Markov è ergodica?
6) Si risolva la PDE di Fourier con una data condizione iniziale/al bordo.
7) Si descriva la dinamica stocastica di un singolo neurone "integrate&fire".
8) Si descrivano le proprietà collettive emergenti di una rete Hebbiana di neuroni "integrate&fire"
9) Si discuta il processo stocastico sottostante alla generazione V(D)J del repertorio anticorpale.

• Gli argomenti ed il loro fluire sono stati già inseriti nel programma.
  • Testi di riferimento: Si veda la sezione "Testi" dove sono stati riportati tutti i libri in uso per il corso.