Questo insegnamento è presente nel seguente gruppo opzionale

Obiettivi

Obiettivi generali
Il corso di Chimica Farmaceutica e Tossicologica 3 si prefigge di iniziare lo studente, in uno studio multidisciplinare, all’approccio con una scienza molto recente e attuale, che ha fatto grandi passi in avanti negli ultimi venti anni in vari ambiti di ricerca: l’epigenetica. Saranno trattati brevi temi di genetica, biologia, biochimica, farmacologia e tossicologia come nozioni indispensabili allo studio, anche se il taglio principale del corso dovrà essere quello chimico-farmaceutico, ossia la validazione dei vari target epigenetici per le varie patologie, prima tra tutte il cancro, e la progettazione razionale e i più recenti metodi di identificazione di composti interferenti o modulatori di tali target. Particolare enfasi sarà data ai farmaci approvati per l’uso clinico e a quelli in fase avanzata di studio clinico. Parallelamente tecniche di progettazione molecolare con particolare riferimento a tecniche ligand-based (QSAR e 3-D QSAR) sono illustrate sia nella teoria che mediante esercitazioni pratiche.

Obiettivi specifici
1. Conoscenza e capacità di comprensione
Lo studente conoscerà tutti gli aspetti chimico-farmaceutici dei ligandi epigenetici con particolare riguardo a quelli approvati o in fase avanzata di studio clinico. Nozioni fondamentali riguarderanno i meccanismi catalitici e le implicazioni biologiche dei target coinvolti nello sviluppo di patologie. Nella sezione dedicata alla progettazione razionale lo studente sarà introdotto all’uso di tecniche computazionali complementari a quelle classiche per comprendere le interazioni ligando/target.

2. Capacità di applicare conoscenza e comprensione
Al termine del corso lo studente saprà riconoscere, quando possibile, i modelli farmacoforici noti utili per la progettazione di nuovi ligandi per quel particolare target epigenetico. Saprà quali sono le più rilevanti relazioni struttura-attività su questi composti, e quali sono i punti del farmaco che possono essere modificati chimicamente e quali invece non possono essere alterati pena perdita di attività biologica. Conoscerà gli effetti di tali composti sulle vie di segnale alterate che portano a patologie, con particolare riferimento alle vie apoptotiche, necrotiche e autofagiche. Conoscerà i problemi terapeutici più importanti e diffusi e le soluzioni terapeutiche a disposizione nell’ambito di una terapia epigenetica. L’applicazione delle tecniche computazionali permetterà allo studente di razionalizzare la rilevanza quantitativa delle interazioni al fine di comprendere in quale modo le modifiche molecolare possano influenzare l’attività biologica.

3. Autonomia di giudizio
Le lezioni saranno tutte interattive, in cui il docente porrà agli studenti continue domande per stimolare gli stessi e sviluppare il loro senso critico. Tali domande serviranno anche a valutare e a sollecitare gli studenti a fare collegamenti con tutto quello studiato finora, evitando di considerare lo studio della materia uno studio fine a se stesso ma integrando la chimica farmaceutica alla luce delle conoscenze già acquisite, sia di tipo chimico (chimica organica, biochimica) che di tipo biologico (patologia, farmacologia, farmacognosia, tossicologia).

4. Abilità comunicative
La valutazione dello studio dello studente sarà effettuato unicamente con una prova orale, che verterà sugli argomenti del programma, mettendo alla prova la capacità di comunicazione dello studente rispetto a quanto ha appreso. Molto apprezzato negli ultimi anni dagli studenti è la modalità powerpoint, in cui il docente assegna loro un articolo scientifico in epigenetica ed essi devono preparare e descrivere in una presentazione ppt i presupposti, razionale e risultati dello stesso, anche con un giudizio critico sull’operato degli autori e la costruzione/conduzione del lavoro.

5. Capacità di apprendimento
Lo studente troverà l’approfondimento di quanto udito a lezione su review scientifiche consigliate.

Canali

NESSUNA CANALIZZAZIONE

ANTONELLO MAI ANTONELLO MAI   Scheda docente

Programma

Epigenetica: Introduzione
DNA metiltrasferasi: biologia e inibitori. Meccanismo catalitico. Inibitori nucleosidici e non nucleosidici.
Cross-talk tra modifiche epigenetiche.
Istone deacetilasi: biologia e inibitori. Meccanismo catalitico. Modello farmacoforico per la progettazione di inibitori. Attività su cellule tumorali.
Sirtuine: biologia e modulatori. Meccanismo catalitico. Potenzialità terapeutiche.
Istone acetiltrasferasi: biologia e modulatori.
Istone metiltrasferasi: biologia e inibitori. Metiltrasferasi per arginina (PRMT) e lisina (HKMT): inibitori specifici. Inibitori EZH2.
Istone demetilasi: biologia e inibitori. Inibitori LSD1. Inibitori JMJ.
Acetil-readers e metil-readers.
Applicazioni chimico-farmaceutiche di modulatori epigenetici in cancro.
Piccole molecole come modulatori di target epigenetici: usi in patologie non-cancer.
I metodi quantitativi in chimica farmaceutica: la QSAR secondo Hansch.
Evoluzione della QSAR: la 3-D QSAR

Testi adottati

Dany Pechalrieu, Chantal Etievant, Paola B. Arimondo. DNA methyltransferase inhibitors in cancer: From pharmacology to translational studies. Biochemical Pharmacology 129 (2017) 1–13.
Cheryl H. Arrowsmith, Chas Bountra, Paul V. Fish, Kevin Lee, Matthieu Schapira. Epigenetic protein families: a new frontier for drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery 11 (2012) 384-400.
Aidan Finley, Robert A. Copeland. Small Molecule Control of Chromatin Remodeling. Chemistry & Biology 21 (2014) 1196-1210.
Pasano Bojang Jr., Kenneth S. Ramos. The promise and failures of epigenetic therapies for cancer treatment. Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 153–169.
Robert A Copeland, Edward J Olhava and Margaret Porter Scott. Targeting epigenetic enzymes for drug discovery. Current Opinion in Chemical Biology 14 (2010) 505–510.
Roy M. Pollock, Victoria M. Richon. Epigenetic approaches to cancer therapy. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 6 (2009) 71-79.
Stephen B. Baylin, Peter A. Jones. A decade of exploring the cancer epigenome — biological and translational implications. Nature Reviews Cancer 11 (2011) 726-734.
Francesco Fiorentino, Antonello Mai, Dante Rotili. Lysine acetyltransferase inhibitors: structure-activity relationships and potential therapeutic implications. Future Med Chem. (2018) Apr 20. doi: 10.4155/fmc-2017-0244.
V Carafa, D Rotili, M Forgione, F Cuomo, E Serretiello, GS Hailu, E Jarho, M Lahtela-Kakkonen, A Mai, L Altucci. Sirtuin functions and modulation: from chemistry to the clinic. Clin Epigenetics 8 (2016) 61.
C Zwergel, S Valente, C Jacob, A Mai. Emerging approaches for histone deacetylase inhibitor drug discovery. Expert Opin Drug Discov 10 (2015) 599-613.

Data inizio prenotazione Data fine prenotazione Data appello
15/12/2020 16/01/2021 20/01/2021
20/01/2021 14/02/2021 18/02/2021
01/04/2021 12/05/2021 17/05/2021
20/05/2021 17/06/2021 21/06/2021
22/06/2021 18/07/2021 22/07/2021
20/08/2021 16/09/2021 20/09/2021
10/10/2021 04/11/2021 08/11/2021

RINO RAGNO RINO RAGNO   Scheda docente

Programma

Programma (vedere anche https://elearning.uniroma1.it/course/view.php?id=912)
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Prof. Mai:
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Introduzione
DNA metiltrasferasi: biologia e inibitori. Meccanismo catalitico. Inibitori nucleosidici e non nucleosidici.
Cross-talk tra modifiche epigenetiche.
Istone deacetilasi: biologia e inibitori. Meccanismo catalitico. Modello farmacoforico per la progettazione di inibitori. Attività su cellule tumorali.
Sirtuine: biologia e modulatori. Meccanismo catalitico. Potenzialità terapeutiche.
Istone acetiltrasferasi: biologia e modulatori.
Istone metiltrasferasi: biologia e inibitori. Metiltrasferasi per arginina (PRMT) e lisina (HKMT): inibitori specifici. Inibitori EZH2.
Istone demetilasi: biologia e inibitori. Inibitori LSD1. Inibitori JMJ.
Acetil-readers e metil-readers.
Applicazioni chimico-farmaceutiche di modulatori epigenetici in cancro.
Piccole molecole come modulatori di target epigenetici: usi in patologie non-cancer.
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Prof. Ragno:
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Metodi di scrittura di molecole al calcolatore con esercitazioni pratiche
Analisi delle interazioni ligando/recettore al calcolatore mediante programmi di grafica molecolare
I metodi quantativi in chimica farmaceutica: la QSAR secondo Hansch e i metodi lineari per sviluppare dei modelli quantitativi di relazione struttura-attività (MLR e PLS). Valutazione e validazione dei modelli: r^2, q^2 e SDEP.
Evoluzione della QSAR: la 3-D QSAR. Costruzione di un modello e la sua interpretazione
Introduzione ai metodi Structure-Based con particolare riferimento al docking molecolare di piccole molecole in macromolecole proteiche.
Esercitazioni pratiche di docking molecolare con Autodock Vina

Testi adottati

Chimica farmaceutica di Patrick L. Graham. Parte D
https://elearning.uniroma1.it/course/view.php?id=912

Prerequisiti

Indispensabile: per la comprensione delle lezioni di Chimica Farmaceutica e Tossicologica 3 sono indispensabili le nozioni di Matematica, Chimica organica, Biochimica, Chimica Farmaceutica e Tossicologica 1 e 2.

Modalità di svolgimento

L’insegnamento di Chimica Farmaceutica e Tossicologica 3 consiste in lezioni frontali con gli studenti. Le lezioni sono tutte interattive, per cui il docente stimola gli studenti con domande alle quali essi, in virtù dei corsi già seguiti, possono dare risposta. Questo permette al docente di rendere evidenti i collegamenti tra il corso in essere e alcuni corsi precedenti, le cui nozioni hanno un ruolo chiave per la comprensione di quanto proposto a lezione. I continui richiami a nozioni di corsi precedenti devono abituare lo studente a non studiare la materia proposta come qualcosa di chiuso, finalizzato al superamento dell’esame finale, da archiviare subito dopo, ma vuole metter in luce uno studio multidisciplinare, a cui lo studente va educato, e che è assolutamente richiesto per uno studente del 4° o 5° anno, ormai quasi al termine del suo percorso formativo. Eserctazioni pratiche al calcolatore consentiranno allo sudente di metter in pratica alcune delle nozioni impartite. Lo studente potrà trovare sulla piattaforma e-learning le slide e il materiale didattico (programma d’esame, bibliografia consigliata) utili per la preparazione dell’esame. Resta inteso che le slide sono una guida agli argomenti di esame, ma non potranno mai assolutamente sostituirsi alle lezioni frontali tenute dal docente e alla bibliografia consigliata. Le lezioni si svolgono in presenza, e sono fruibili dagli studenti sia in presenza, compatibilmente con le necessarie misure di sicurezza, sia a distanza in modalità sincrona con gli orari indicati al link https://corsidilaurea.uniroma1.it/cdlcontroller-orari-cdl/2020/29892. In particolare per la parte di Chimica Computazionale il collegamento per coloro che seguiranno online sara' mediante la piattaforma Google Meet alla stanza virtuale meet.google.com/kdp-pcye-yek

Modalità di valutazione

Le modalità di valutazione del corso sono caratterizzate da un appello di esame orale fissato per quasi ogni mese dell’anno, escluso il mese di agosto. L’esame orale, sulla base delle scelte degli studenti, potrà vertere sul programma del corso, oppure si potrà basare su una presentazione ppt che gli studenti prepareranno a partire da un articolo scientifico su modulatori epigenetici preso da giornali scientifici di chimica farmaceutica ad alto fattore d’impatto e scelto dal docente. In questo caso gli studenti dovranno inquadrare il target basandosi sui riferimenti riportati nella bibliografia dell’articolo, quindi esporranno il razionale del lavoro e infine dati, risultati e conclusioni. Alla fine dell’esposizione sarà richiesto agli studenti un parere critico sul lavoro analizzato. La durata della prova orale è in media di 30/35 minuti/studente. L’obiettivo della prova è certificare le conoscenze dello studente sui target e composti epigenetici, e sulla capacità di leggere, comprendere e esporre un lavoro scientifico per coloro che avranno scelto la modalità articolo. Gli argomenti esposti dovranno essere trattati con un linguaggio adeguato ad un professionista del farmaco.
Gli elementi presi in esame ai fini della valutazione sono: la conoscenza della materia, l'impiego di un linguaggio appropriato, la partecipazione attiva durante le lezioni frontali, la capacità di ragionamento dimostrata in sede di colloquio di esame, la capacità di studio autonomo sugli articoli indicati/assegnati.
Una conoscenza sufficiente degli argomenti trattati è richiesta per il superamento dell’esame con il minimo dei voti. Per conseguire un punteggio pari a 30/30 e lode, lo studente deve invece dimostrare di aver acquisito una conoscenza eccellente di tutti gli argomenti trattati durante il corso, essendo in grado di raccordarli in modo logico e coerente. Nel caso della scelta dell’opzione “articolo”, lo studente deve essere in grado oltre che di comprendere e esporre il lavoro scientifico assegnato in maniera eccellente, anche di rispondere agli approfondimenti che il docente chiederà al termine della presentazione.
Per la parte relativa alla progettazione farmaceutica computazionale, durante il corso potranno essere assegnati dei piccoli compiti per la valutazione in itinere della partecipazione attiva e ne sarà tenuto conto per la valutazione finale. Infine durante la discussione finale lo studente dovrà aver applicato le tecniche insegnate all'eventuale articolo scientifico assegnato dal docente o farà una dimostrazione pratica dell'avvenuta acquisizione delle tecniche stesse.

Scheda insegnamento
  • Anno accademico: 2020/2021
  • Curriculum: Curriculum unico
  • Anno: Quarto anno
  • Semestre: Primo semestre
  • SSD: CHIM/08
  • CFU: 8
Caratteristiche
  • Attività formative affini ed integrative
  • Ambito disciplinare: Attività formative affini o integrative
  • Ore Aula: 64
  • CFU: 8
  • SSD: CHIM/08