Chimica e tecnologia farmaceutiche

Capitolo 1- BIOTRASFORMAZIONE DI FARMACI 1.1 ENZIMI E COENZIMI NELLA BIOTRASFORMAZIONE DI FARMACI (ore 8) Generalità sulle reazioni enzimatiche. Meccanismi della catalisi enzimatica. Coenzimi coinvolti nelle reazioni enzimatiche di biotrasfonnazione. Piridossale 5'- Fosfato (PLP): reazioni catalizzate da enzimi PLP - dipendenti. Meccanismo generale di azione ed ipotesi di Dunathan. Meccanismi delle reazioni di racemizzazione, decarbossilazione, transaminazione e B-eliminazione. Tetraidrofolato: formazione, reazioni catalizzate da enzimi tetraidrofolato - dipendenti. Meccanismi del trasferimento dell'unità Cl da serina a tetraidrofolato e delle successive trasformazione degli addotti. Flavine: reazioni catalizzate da enzimi flavine - dipendenti. Meccanismi per la rigenerazione del coenzima ossidato e per ossidazioni condotte con acil - CoA DH, MAG, monoossigenasi flaviniche. Eme: reazioni catalizzate da enzimi eme - dipendenti. Meccanismi per la formazione delle forma attiva del coenzima e per reazioni di ossidrilazione ed epossidazione. Adenosina trifosfato (ATP) e coenzima A (CoA): reazioni promosse e meccanismi proposti. 1.2 FASE DI ATTIVAZIONE (FASE DI FUNZIONALIZZAZIONE, (FASE I) (ore 10) Generalità. Obiettivi. Problemi analitici nello studio dei metaboliti: sintesi di farmaci marcati da radioelementi. Reazioni di ossidazione. Generalità. Sistemi enzimatici e relative classi di substrati coinvolti. Ossidazione di atomi di C sp3, sp2 (sistemi aromatici ed olefinici), adiacenti a centri ibridizzati sp2 (carboni benzilici, allilici, in alfa a gruppi carbonilici). Ossidazione di sistemi carbonio azoto, carbonio-ossigeno, carbonio-zolfo, carbonio-eteroatomo. Reazioni ossidative diverse. Reazioni di riduzione. Generalità. Sistemi enzimatici e classi di substrati coinvolti. Riduzione di derivati carbonilici, nitro ed azo. Dealogenazione riduttiva. Reazione di idrolisi. 1.3. FASE DI CONIUGAZIONE (FASE Il) (ore 6) Generalità. Obiettivi. Sistemi enzimatici e classi di substrati coinvolti, tipi di coniugati. Reazioni di metilazione, solfatazione, glucuronidazione, acetilazione. Generalità. Meccanismi proposti. Classi di substrati coinvolte. Reazioni di coniugazione che coinvolgono CoA: generalità. Possibili evoluzioni dei coniugati: formazione di coniugati con amminoacidi, di trigliceridi misti e di esteri steroidici. Inversione chirale di acidi arilpropionici. Reazioni di coniugazione e redox con il glutatione: generalità. Meccanismo proposto per la formazione di coniugati con l'acido mercapturico. Classi di substrati e tipi di reazione coinvolti. Reazioni diverse di coniugazione. Fosforilazione. Reazione di idrazine con derivati carbonilici endogeni. 1.4. METABOLISMO DEI FARMACI e SINTESI FARMACEUTICA (ore 2) Relazioni struttura - metabolismo: schemi metabolici. Modifiche strutturali come modulazione del metabolismo dei farmaci. Il concetto di farmaci soft e hard. CAPITOLO 2. PROFARMACI (ore 8) Definizione. Obiettivi raggiungibili con la messa a punto di un profarmaco. Classificazioni. Tipi di profarmaci progettabili per composti contenenti gruppi OH, COOH, NH. Tipi di profarmaci: bioprecursori, profarmaci legati a un carrier (a due e tre componenti, reciproci). 2.1. MECCANISMI DI FORMAZIONE E DI ATTIVAZIONE DI PROFARMACI Profarmaci di alcoli, acidi carbossilici, ammine, composti carbonilici. Profarmaci "carrier - linked" a due componenti. Profarmaci per incrementare la solubilità in acqua, per migliorare assorbimento e distribuzione, per conseguire specificità di sito d'azione, per migliorare la stabilità, per conseguire un rilascio controllato, per mÌnimizzare la tossicità, per migliorare la accettabilità, per eliminare problemi di formulazione. Profarmaci con sistemi carrier macromolecolari. Generalità, vantaggi e svantaggi. Requisiti del carrier. Polimeri sintetici. Poli (a - amminoacidi). Supporti macromolecolari diversi. Profarmaci "carrier - linked" a tre componenti. Schema generale. Il concetto di doppio profarmaco. Profarmaci reciproci. Bioprecursori. Attivazione ossidativa. N - ed O - dealchilazione, deamminazione ossidativa, N - ossidazione. Altre ossidazioni. Attivazione riduttiva di bioprecursori: riduzione di gruppi azo, solfossido, disolfuro, nitro. Bioriduzione ad agenti alchilanti. Attivazione per formazione di nucleotidi, per fosforilazione, per decarbossilazione. CAPITOLO 3. STABILITA' E STABILIZZAZIONE DI FARMACI (ore 6) Generalità. Tipi di instabilità e loro conseguenze. Vie chimiche e fisiche di degradazione. Principi generali per il controllo della degradazione di una forma farmaceutica. Richiami di cinetica chimica. Ordine e molecolarità di una reazione. Reazioni di ordine zero, primo, secondo, pseudo - primo. Tempo di emivita. Determinazione dell'ordine di una reazione. Equazioni cinetiche di reazioni reversibili, competitive, consecutive. Fattori che influenzano la velocità di decomposizione in forme liquide e solide. Saggi di stabilità dei farmaci: saggi accelerati basati sull'applicazione dell'equazione di Arrhenius e semplificati. Saggi su sospensioni. CAPITOLO 4. POLIMERI E MACROMOLECOLE (ore 6) Polimeri. Definizioni. Polidispersione. Solubilità. Caratteristiche generali delle soluzioni di polimero. Viscosità delle soluzioni polimeriche. Forma e solvente. Viscosità come specifica di farmacopea. Polimeri solubili in acqua che formano gel. Gel di tipo I e di tipo II. Eterogel. Complessi di polimeri. Legami di ioni con macromolecole. Interazione di polimeri con l’acqua. Rigonfiamento di idrogel e rilascio di farmaci. Polimeri idrofilici come lassativi di massa. Polimeri solubili in acqua usati in farmacia e medicina. Carbossipolimetilene. Derivati della cellulosa. Destrano. Polimeri insolubili in acqua: membrane polimeriche. Permeabilità dei polimeri: diffusione. Alcune applicazioni di sistemi polimerici nel rilascio di farmaci. Film di rivestimento. Matrici. Microcapsule e microsfere. Coacervazione. Reazioni all’interfase. Metodi fisici di incapsulazione. Nanoincapsulazione. Microsfere proteiche. CAPITOLO 5. OPERAZIONI FONDAMENTALI DELL'INDUSTRIA CHIMICA 5.1. FILTRAZIONE (ore 4) Generalità. Obiettivi. Tipi di materiale da assoggettare alla filtrazione e loro filtrabilità. Fattori che condizionano la scelta del tipo di apparecchiatura. Fattori che influenzano la velocità di filtrazione. Aspetti teorici della filtrazione. Equazioni di Poiseuille, Darcy, Kozeny. Tipi di filtri. Generalità. Filtri discontinui, a gravità, a letto. Filtri solidi porosi. Filtro presse a piastre e telai e a camera. Vantaggi e svantaggi delle filtro presse. Filtri continui: rotativo a vuoto, interno, con mezzo filtrante ausiliario. Vantaggi e svantaggi dei filtri rotativi. 5.2 STERILIZZAZIONE (ore 5) Definizione. Mezzi fisici. Sterilizzazione a caldo. Sterilizzazione al calore secco. Sistema a fiamma. Apparecchi ad aria secca. Sterilizzazione al calore umido. Vapore fluente, vapore saturo sotto pressione. Vantaggi dell’uso del vapore. Autoclavi. Tindallizzazione. Raggi UV. Raggi gamma. Raggi beta. Vantaggi e svantaggi. Mezzi fisici diversi: ultrasuoni, raggi X. Cinetiche di sterilizzazione. Parametri per la valutazione dei processi di sterilizzazione: valore D, valore Z, fattore di inattivazione. Mezzi chimici: Sostanze battericide, disinfettanti. Sterilizzazione con gas: ossido di etilene, beta-propiolattone. Mezzi meccanici. Filtrazione. Setti filtranti, candele, filtri Berkefeld, candele Chamberland e Selas, filtri Seitz, cartucce Pal. Filtri di vetro. Filtri a membrana. Preparazione asettica. Trattamento dell’aria. Cappe a flusso laminare. Deumidificazione. 5.3 LIOFILIZZAZIONE (ore 5) Precongelamento. Velocità di congelamento e tipo di liofilo ottenuto. Equazione di Noyes-Whitney. Punto eutettico. Essiccamento sotto vuoto. Stato di aggregazione dell’acqua. Calore di sublimazione: equazione di Clapeyron. Riscaldamento del campione. Pressione di esercizio.Pompe da vuoto. Pompe rotative. Uso del gas-ballast.Pompe rotative ad uno e due stadi. Pompe rotative a pistone. Pompe Roots. Eliminazione del vapore acqueo: fissazione chimica, condensatori a freddo. Legge di Knudsen. Miscele frigorifere. Essiccamento finale. Apparecchi di misura. Vuoto e temperatura. Congelamento statico e dinamico. Vantaggi e svantaggi del pre-congelatore separato e di quello in autoclave. Precongelamento a strati. Carte di controllo. Umidità residua. Trattamento finale. 6. CONIUGATI FARMACO-ANTICORPO (ore 2) Componenti chiave di un coniugato farmaco anticorpo. Reticolazione mediata da N-idrossisuccinimide (NHS) o maleimmide: Coniugato farmaco-anticorpo a base di doxorubicina. Evoluzione degli anticorpi monoclonali. Tipo di farmaco da coniugare. Caratteristiche dei coniugati Scelta del linker: linker scindibili e non-scindibili. Strategie di rilascio dei farmaci per i coniugati anticorpo-farmaco. Leganti chimicamente labili: idrazone, disolfuro, peptidico, glucoronide. Leganti chimicamente stabili: tioetere. Coniugazione che coinvolgono il gruppo amminico della lisina. Coniugazione che coinvolgono gruppi tiolici: reazione di Michael e problemi ad essa collegati. Strategie alternative: amminoacido innaturale con un gruppo reattivo bio-ortogonale, coniugazione enzimatica e inserzione o mutazione di residui di cisteina. Click-chemistry 7. DISTILLAZIONE (ore 2) Definizione di distillazione ed evaporazione. Volatilità. Diagramma temperatura-composizione. Piatto teorico. Volatilità relativa. Distillazione di rettifica. Processi continui e discontinui. Numero di piatti richiesti per una separazione. Distillazione del petrolio. Distillazione estrattiva ed azeotropica. Volatilità relativa modificata. Produzione dell’alcool etilico assoluto. Distillazione in corrente di vapore.

Indispensabili per la comprensione delle lezioni di Chimica Farmaceutica Applicata sono le nozioni di Chimica organica e biochimica. Importante: E’ importante l’acquisizione di nozioni di fisiologia, farmacologia, tossicologia. Utile: E’ utile aver acquisito nozioni di chimica generale, analisi dei medicinali, chimica degli alimenti.

1) R. B. Silverman "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action" Academic Press, 2a edizione, 2004. 2) "Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery" - 5a edizione, Volume I-M. E. Wolff editore - J. Wiley, 1995 3) G. S. Banker - C. T. Rhodes "Modern Pharmaceutics" 3a edizione- M. Dekker, 1996.

L’insegnamento di Chimica Farmaceutica Applicata consiste in lezioni frontali con gli studenti e di uno o due seminari sugli argomenti trattati nel corso che vengono svolti alla fine dello stesso. Le lezioni sono interattive. Il docente stimola gli studenti cercando di evidenziare i punti di contatto con gli altri insegnamenti, al fine di fornire una visione unitaria e omogenea del corso di studio. Lo studente si rende conto in questo modo che l’insegnamento necessita di conoscenze di base che debbono essere richiamate al fine di ottenere un quadro armonico delle finalità del corso di laurea. Lo studio multidisciplinare è una prerogativa del laureato in CTF, che lo rende idoneo a numerosi impieghi nel mondo lavorativo. Lo studente ha a disposizione fin dalla prima lezione tutto il materiale didattico (programma d’esame, testi consigliati) che è necessario per la preparazione dell’esame e che viene svolto ed arricchito durante le lezioni frontali tenute dal docente. La frequenza al corso è facoltativa ma consigliata.

La frequenza al corso è facoltativa ma consigliata.

Alla fine del corso gli studenti devono superare un esame orale. Sono fissati su Infostud otto appelli per l’anno, ed ogni appello viene mantenuto aperto per 10 giorni, in modo da permettere agli studenti di evitare sovrapposizioni con gli altri esami del semestre. Chi non dovesse sostenere con esito positivo l’esame, potrà ripresentarsi all’appello successivo. La durata della prova orale risulta molto variabile. Se lo studente è in grado di spaziare su tutti gli argomenti del programma e di effettuare puntuali ed interessanti collegamenti con quanto appreso nei corsi degli anni precedenti, il tempo dell’esame può ridursi notevolmente (meno di 30 minuti). Al contrario può essere necessaria anche 1 ora a studente quando quest’ultimo non riesce ad avere una visione unitaria degli argomenti trattati. L’obiettivo della prova è certificare le conoscenze dello studente sulle principali problematiche dei farmaci, e sui tipi di modificazioni che si possono effettuare per superarle. Gli argomenti esposti dovranno essere trattati con un linguaggio adeguato ad un chimico e tecnologo farmaceutico Gli elementi presi in esame ai fini della valutazione sono: la conoscenza della materia, l'impiego di un linguaggio appropriato, la partecipazione attiva durante le lezioni frontali, la capacità di collegare gli argomenti dell’esame con quelli trattati nei corsi precedenti, la capacità di risolvere un problema specifico che si può presentare durante la formulazione di un principio attivo, la capacità di studio autonomo. Una conoscenza sufficiente degli argomenti trattati, nelle varie parti del programma, è richiesta per il superamento dell’esame con il minimo dei voti. Per conseguire un punteggio pari a 30/30 e lode, lo studente deve dimostrare di aver acquisito una ottima conoscenza degli argomenti trattati, e di essere in grado di esporre i concetti richiesti in modo logico e con linguaggio scientifico appropriato.

L’insegnamento di Chimica Farmaceutica Applicata consiste in lezioni frontali con gli studenti e di uno o due seminari sugli argomenti trattati nel corso che vengono svolti alla fine dello stesso. Le lezioni sono interattive. Il docente stimola gli studenti cercando di evidenziare i punti di contatto con gli altri insegnamenti, al fine di fornire una visione unitaria e omogenea del corso di studio. Lo studente si rende conto in questo modo che l’insegnamento necessita di conoscenze di base che debbono essere richiamate al fine di ottenere un quadro armonico delle finalità del corso di laurea. Lo studio multidisciplinare è una prerogativa del laureato in CTF, che lo rende idoneo a numerosi impieghi nel mondo lavorativo. Lo studente ha a disposizione fin dalla prima lezione tutto il materiale didattico (programma d’esame, testi consigliati) che è necessario per la preparazione dell’esame e che viene svolto ed arricchito durante le lezioni frontali tenute dal docente.