Chimica e tecnologia farmaceutiche (sede di Latina)

Antistaminici. Generalità. Cenni sugli antistaminici classici anti-H1. Formula generale, mepiramina, antazolina, difenidramina, prometazina. Neurolettici fenotiazinici. Ipotesi eziologiche sulla schizofrenia. Scoperta della clorpromazina. Clorpromazina: sintesi e relazioni struttura-attività (SAR). Perazine e Fenazine. Trifluperazina, tioridazina, mesoridazina, perfenazina, proclorperazina, flufenazina, trifluperazina. Clorprotissene (sintesi), tiotissene. Forme depot dei neurolettici fenotiazinici e tioxantenici. Metabolismo dei neurolettici fenotiazinici. Antipsicotici atipici. Clozapina (sintesi), clotiapina, loxapina, perlapina. Neurolettici butirrofenonici. Scoperta dell’aloperidolo. Aloperidolo: sintesi e SAR. Trifluperidolo, spiperone, droperidolo, penfluridolo, fluspirilene, pimozide. Neurolettici benzammidici. Dagli anestetici locali ai neurolettici benzammidici: benzocaina, procaina, procainamide, metoclopramide, sulpiride, amisulpride. Alcaloidi della Rauwolfia: cenni. Ansiolitici. Scoperta delle benzodiazepine (clordiazepossido). Il recettore GABAA per il GABA; il recettore per le benzodiazepine (BZR). BZR: pieni agonisti (es. diazepam, flunitrazepam), agonisti inversi (es. β–carboline), antagonisti (es. flumazenil). Attività terapeutiche delle benzodiazepine. Clordiazepossido, diazepam (sintesi), nor-diazepam, bromazepam, nitrazepam, clonazepam, flunitrazepam, potassio clorazepato, lorazepam, ossazepam, alprazolam, triazolam (sintesi). SAR delle benzodiazepine. Metabolismo delle benzodiazepine. Agonisti del BZR a struttura non-benzodiazepinica (z-drugs): zolpidem, zaleplon, zopiclone. Agonisti parziali del BZR: imidazenil, bretazenil. Ipnotici-sedativi. Barbiturici: meccanismo d’azione sul recettore GABAA, formula generale, sintesi. Requisiti lipofilia/idrofilia e SAR. Amobarbitale, aprobarbitale, butabarbitale, pentobarbitale, secobarbitale, tiopentale, fenobarbitale, mefobarbitale, ciclobarbitale, esobarbitale. Tiopentale sodico. Metabolismo dei barbiturici. Agonisti della melatonina: ramelteon. Anticonvulsivanti. Amminoacidi eccitatori (glutammato) ed inibitori (GABA): biogenesi e catabolismo. Recettori ionotropici e metabotropici. Farmaci attivi sul GABA: sodio valproato, gabapentina, tiagabina, barbiturici, primidone, benzodiazepine, felbamato, topiramato. Farmaci attivi sul glutammato: felbamato, topiramato, lamotrigina. Farmaci bloccanti i canali del Ca+2 tipo T: succinimmidi (etosuccimide, metosuccimide, fensuccimide), ossazolidindioni (trimetadione), sodio valproato, zonisamide. Farmaci attivanti i canali del K+: retigabina. Farmaci bloccanti i canali del Na+: idantoine (fenitoina, mefenitoina, etotoina), imminostilbeni (carbamazepina, ossacarbazepina). Sintesi della fenitoina e del fenobarbitale. Antiparkinson. Biogenesi e catabolismo di dopamina e nor-adrenalina. Ipotesi sull’eziologia del PD. L-DOPA, carbidopa, benserazide. Anti-MAO: selegilina, rasagilina. Inibitori COMT: tolcapone, entacapone. Amantadina, memantina. Bromocriptina, pergolide e agonisti dopaminergici. Anticolinergici: triesifenidile, prociclidina, biperidene. Farmaci attivi sui recettori della serotonina. Agonisti dei recettori 5-HT1A: buspirone, gepirone; antagonisti dei recettori 5-HT1A: spiperone, 2-metossifenilpiperazine; antagonisti dei recettori 5-HT1B,D,F: sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan (triptani); antagonisti dei recettori 5-HT2: spiperone, clozapina, trazodone, mirtazapina; antagonisti dei recettori 5-HT3: cocaina, ondansetron, alosetron, granisetron (setroni); agonisti serotoninergici non selettivi: alcaloidi dell’Ergot. Antidepressivi. Ipotesi amminergica. NSRI (non-selective reuptake inhibitors): triciclici: imipramina (sintesi), clomipramina, trimipramina, amitriptilina (sintesi), doxepina, dotiepina; non triciclici: venlafaxina, duloxetina. NSRI (nor-adrenaline-selective reuptake inhibitors): triciclici e tetraciclici: desimipramina, nortriptilina, butriptilina, amoxapina, maprotilina, mianserina; non triciclici: nisoxetina, atomoxetina, reboxetina. SSRI (serotonin-selective reuptake inhibitors): zimeldina e nor-zimeldina, fluoxetina (sintesi) e nor-fluoxetina, paroxetina, talopram e talsupram, citalopram e desmetilcitalopram, sertralina e desmetilsertralina, fluovoxamina. DNRI (dopamine/nor-adrenaline reuptake inhibitors): bupropione, mazindolo, amitifadina. SARI (serotonin antagonist reuptake inhibitor): trazodone. NaSSA (nor-adrenalin/serotonin selective antagonist): mirtazapina. Anti-MAO (iproniazide, fenelzina, tranilcipromina, moclobemide). Ipotesi ipercolinergica: mecamilamina. Ipotesi melatoninergica: agomelatina. Ipotesi glutamatergica: chetamina (sintesi). Stabilizzatori dell’umore: Sali di litio. Analettici. Stricnina, pretcamide, niketamide, pentilenetetrazolo (sintesi). Alcaloidi xantinici (sintesi della caffeina), sali della teofillina, fenetillina, istradefillina. Analgesici oppiodi. Alcaloidi dell’oppio: morfina, codeina, tebaina, papaverina. Oppioidi endogeni: enkefaline ed endorfine. Meccanismo molecolare degli oppioidi agonisti del recettore µ. Basi neurochimiche del meccanismo di abuso e dipendenza (ipotesi unitaria): cocaina, anfetamina, agonisti µ–oppiodi, agonisti κ–oppiodi. Recettori oppiodi (µ, κ, δ, NOR). Morfina: struttura, stereochimica, studi SAR. Modello di Beckett e Casy. Importanza della farmacocinetica: morfina, 6-acetilmorfina, eroina, codeina. Idromorfone e idrocodone; ossimorfina, ossimorfone e ossicodone. Sostituente in N17 (agonisti ed antagonisti): naloxone e naltrexone, nalorfina, nalbufina, N-fenetilmorfina. Semplificazione molecolare: morfinani: N-metilmorfinano, levorfanolo e destrometorfano, levallorfano, N-fenetillevorfanolo, butorfanolo; benzomorfani: metazocina, fenazocina (sintesi), pentazocina, bremazocina; 4-fenilpiperidine e 4-anilinopiperidine: meperidina (sintesi), chetobemidone, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil; 3-fenilpropilammine: metadone (sintesi), acetilmetadolo, destro- e levo-propossifene, loperamide, difenossilato. Complicazione molecolare: oripavine: etorfina (sintesi), diprenorfina, buprenorfina. Modelli del recettore oppiaceo µ: Beckett e Casy (1954 e 1971), Portoghese (1965 e 1981), Snyder (1976). Farmaci antiinfiammatori non-steroidei. Acido salicilico, acido acetilsalicilico (sintesi). Cascata dell’acido arachidonico. Diflunisal. Fenamati (acido mefenamico, acido meclofenamico). Acidi arilacetici e α-arilpropionici: indometacina (sintesi), sulindac, diclofenac (sintesi), ketoprofene (sintesi), ibuprofene, flurbiprofene, naprossene, etodolac, ketorolac. Pirazolidindioni e pirazolinoni: fenilbutazone, aminofenazone, dipirone. Oxicam: piroxicam (sintesi), sudoxicam, isoxicam, meloxicam. Paracetamolo, acetanilide, fenacetina. Inibitori COX-2 selettivi: nimesulide, celecoxib (sintesi), rofecoxib, valdecoxib, lumiracoxib. Farmaci del sistema nervoso colinergico. Recettori nicotinici e muscarinici. Agonisti colinergici: acetilcolina, acetil-α-metilcolina, metacolina, carbacolo, betanecolo, pilocarpina. Colinomimetici indiretti: inibitori reversibili dell’acetilcolinesterasi (AchE): carbamoilanti: fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina; non carbamoilanti: tacrina, donepezil, galantamina; inibitori irreversibili dell’AchE: sarin, malathion, parathion, paraoxon. Antidoti per l’avvelenamento da organo fosforici: 2-PAM. Antagonisti muscarinici: atropina, scopolamina, omatropina; elaborazione del farmacoforo: adifenina, glicopirrolato, triesifenidile. Antagonisti nicotinici: d-tubocurarina, decametonio, succilinilcolina, esametonio. Farmaci del sistema nervoso adrenergico. Nor-adrenalina ed adrenalina: SAR, recettori adrenergici. β-Agonisti selettivi: isoprenalina, orciprenalina, isoetarina, terz-butil-nor-adrenalina, terbutalina, salbutamolo. Scomposizione della struttura catecolamminica: sinefrina, fenilefrina, metaraminolo; efedrina, nor-efedrina; anfetamina, metanfetamina. α-Agonisti selettivi: nafazolina (sintesi), clonidina (sintesi), α-metilDOPA. α–Antagonisti selettivi: prazosina (sintesi), terazosina, doxazosina; mirtazapina; diidroergocristina, diidroergotossina. β–Antagonisti selettivi: dicloroisoprenalina, pronetalolo, propranololo (sintesi). Differenza tra aril-etanol-ammine ed arilossi-propanol-ammine. Oxprenololo, Timololo, pindololo, nadololo. β1-Bloccanti selettivi: acebutololo, atenololo, metoprololo, betaxololo. β1-Bloccanti “intelligenti”: xamoterolo. α/β Bloccanti non selettivi: labetalolo e carvedilolo. Farmaci cardiovascolari. Antiaritmici: Chinidina, procainamide, lidocaina, fenitoina, propranololo, oxprenololo, nadololo, acebutololo. Calcio-antagonisti: verapamile, diltiazem, bepridil, 1,4-diidropiridine (DHP). Nifedipina (sintesi e SAR), nitrendipina, nimodipina, isradipina. Vasodilatatori delle coronarie: β-bloccanti, Ca+2-antagonisti, nitrati organici (trinitroglicerina, isosorbide dinitrato). Antiipertensivi: adrenergici ed antiadrenergici (prazosina, clonidina, α-metilDOPA, β-bloccanti); vasodilatatori ad azione diretta (idralazina, minoxidil, diazossido); ACE-inibitori: captopril, enalapril ed enalaprilato (SAR), lisinopril, fosinopril e fosinoprilato; sartani: losartan, eprosartan. Diuretici: osmotici (mannitolo, sorbitolo, isosorbide); inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide); diuretici dell’ansa (furosemide, acido etacrinico); diuretici tiazidici (clorotiazide, idroclorotiazide, triclormetiazide, idroflumetiazide); diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, canrenone, potassio canrenoato; triamterene, amiloride). Ipolipidemizzanti: fibrati (clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato), sequestranti degli acidi biliari (colestiramina), statine (lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina). Meccanismo di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi. Steroidi. Sterochimica. α–gonano e β-gonano. Ormoni steroidei, acidi biliari e glucosidi cardiocinetici. Acidi biliari: acido chenodeossicolico, acido ursodeossicolico, acido obeticolico. Glucosidi cardiocinetici: lanatoside A, digitossina, digossina, ouabaina. Cenni di biogenesi degli ormoni steroidei. Androgeni: testosterone e suoi esteri come forme depot, androsterone, metiltestosterone. Progestinici: progesterone, etisterone. Estrogeni: estrone, estradiolo, etinilestradiolo, mestranolo, quinestrolo. Corticosteroidi: mineralcorticoidi (corticosterone, aldosterone), glucocorticoidi (idrocortisone, cortisone, prednisone, prednisolone, metilprednisolone, desametasone, betametasone, triamcinolone). Meccanismo d’azione degli ormoni steroidei. Recettori per gli ormoni steroidei. Ore richieste dagli argomenti: Farmaci del SNC: 45 ore; farmaci oppioidi e FANS: 15 ore; farmaci SNA e cardiovascolari: 15 ore; steroidi: 6 ore.

Per la comprensione delle lezioni di Chimica Farmaceutica e Tossicologica II sono: INDISPENSABILI buone conoscenze di base di Chimica organica, Biochimica, Anatomia umana, Fisiologia. IMPORTANTI: nozioni di Patologia, Farmacologia, Farmacognosia, Tossicologia. UTILI: nozioni di Chimica Farmaceutica parte generale.

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L’insegnamento di Chimica Farmaceutica e Tossicologica II consiste in lezioni frontali con gli studenti, eventualmente integrate con seminari specifici. La frequenza al corso è obbligatoria.

Le modalità di valutazione del corso sono caratterizzate da un appello di esame orale fissato per ogni mese dell’anno, esclusi i mesi di maggio e agosto. La durata della prova orale è in media mezz’ora/studente. Su richiesta del docente lo studente presenta un farmaco in tutti i suoi aspetti. Alla fine della presentazione il docente farà domande critiche sulla presentazione e amplierà la discussione sulla classe di appartenenza del farmaco stimolando connessioni con altre parti del programma. La stessa procedura è ripetuta 3 volte per coprire le principali classi di farmaci studiati (ormoni, farmaci del sistema nervoso, farmaci cardiovascolari). L’obiettivo della prova è certificare le conoscenze dello studente riguardanti le vari classi di farmaci trattati nel corso. Gli argomenti esposti dovranno essere trattati con un linguaggio adeguato a un professionista del farmaco. Gli elementi presi in esame ai fini della valutazione sono: la conoscenza della materia, in tutte le parti coperte dal programma d’esame, l'impiego di un linguaggio appropriato, la partecipazione attiva durante le lezioni frontali, la capacità di ragionamento dimostrata in sede di colloquio di esame, la capacità di studio autonomo sui testi indicati. Per il superamento dell’esame con il minimo dei voti (18) è richiesta una presentazione del farmaco sufficiente e una conoscenza sufficiente delle relazioni-struttura attività, la conoscenza della sintesi del capostipite di una classe terapeutica discussa e di essere in grado di descrivere le interazioni del capostipite della classe con il recettore. Per conseguire un punteggio pari a 30/30 e lode, lo studente deve invece dimostrare di aver acquisito una conoscenza eccellente di tutti gli argomenti trattati durante il corso, essendo in grado di raccordarli in modo logico e coerente. Deve dimostrare anche di aver fatto propria la materia, muovendosi con appropriatezza e naturalezza tra le varie classi di farmaci. Deve dimostrare, in sintesi, di superare il comune apprendimento nozionistico al 100%, avendo un profilo di eccellenza.

L’insegnamento di Chimica Farmaceutica e Tossicologica II consiste in lezioni frontali con gli studenti, eventualmente integrate con seminari specifici sulla scoperta di nuovi principi attivi. Le lezioni sono tutte interattive, per cui il docente stimola gli studenti con domande alle quali essi hanno la potenzialità di dare risposta. Questo permette al docente di rendere evidenti i collegamenti con materie di alcuni corsi precedenti. I continui richiami a nozioni di corsi precedenti devono abituare lo studente ad affrontare correttamente lo studio di argomenti altamente interdisciplinari e a fare in modo che al termine del corso rimanga attiva una forte interconnessione tra gli argomenti del corso stesso e tra le materia che ne costituiscono le basi. Lo studente potrà trovare sulla piattaforma e-learning le slide e il materiale didattico (programma d’esame, testi consigliati) utili per la preparazione dell’esame. Resta inteso che le slide sono una guida agli argomenti di esame, ma non potranno mai assolutamente sostituirsi ai testi consigliati e alle lezioni frontali tenute dal docente. La frequenza al corso è obbligatoria.