Chimica e tecnologia farmaceutiche

Antistaminici. Generalità. Cenni sugli antistaminici classici anti-H1. Formula generale, mepiramina, antazolina, difenidramina, prometazina. Neurolettici fenotiazinici. Ipotesi eziologiche sulla schizofrenia. Scoperta della clorpromazina. Clorpromazina: sintesi e relazioni struttura-attività (SAR). Perazine e Fenazine. Trifluperazina, tioridazina, mesoridazina, perfenazina, proclorperazina, flufenazina, trifluperazina. Clorprotissene (sintesi), tiotissene. Forme depot dei neurolettici fenotiazinici e tioxantenici. Metabolismo dei neurolettici fenotiazinici. Antipsicotici atipici. Clozapina (sintesi), clotiapina, loxapina, perlapina. Neurolettici butirrofenonici. Scoperta dell’aloperidolo. Aloperidolo: sintesi e SAR. Trifluperidolo, spiperone, droperidolo, penfluridolo, fluspirilene, pimozide. Neurolettici benzammidici. Dagli anestetici locali ai neurolettici benzammidici: benzocaina, procaina, procainamide, metoclopramide, sulpiride, amisulpride. Alcaloidi della Rauwolfia: cenni. Ansiolitici. Scoperta delle benzodiazepine (clordiazepossido). Il recettore GABAA per il GABA; il recettore per le benzodiazepine (BZR). BZR: pieni agonisti (es. diazepam, flunitrazepam), agonisti inversi (es. β–carboline), antagonisti (es. flumazenil). Attività terapeutiche delle benzodiazepine. Clordiazepossido, diazepam (sintesi), nor-diazepam, bromazepam, nitrazepam, clonazepam, flunitrazepam, potassio clorazepato, lorazepam, ossazepam, alprazolam, triazolam (sintesi). SAR delle benzodiazepine. Metabolismo delle benzodiazepine. Agonisti del BZR a struttura non-benzodiazepinica (z-drugs): zolpidem, zaleplon, zopiclone. Agonisti parziali del BZR: imidazenil, bretazenil. Ipnotici-sedativi. Barbiturici: meccanismo d’azione sul recettore GABAA, formula generale, sintesi. Requisiti lipofilia/idrofilia e SAR. Amobarbitale, aprobarbitale, butabarbitale, pentobarbitale, secobarbitale, tiopentale, fenobarbitale, mefobarbitale, ciclobarbitale, esobarbitale. Tiopentale sodico. Metabolismo dei barbiturici. Agonisti della melatonina: ramelteon. Anticonvulsivanti. Amminoacidi eccitatori (glutammato) ed inibitori (GABA): biogenesi e catabolismo. Recettori ionotropici e metabotropici. Farmaci attivi sul GABA: sodio valproato, gabapentina, tiagabina, barbiturici, primidone, benzodiazepine, felbamato, topiramato. Farmaci attivi sul glutammato: felbamato, topiramato, lamotrigina. Farmaci bloccanti i canali del Ca+2 tipo T: succinimmidi (etosuccimide, metosuccimide, fensuccimide), ossazolidindioni (trimetadione), sodio valproato, zonisamide. Farmaci attivanti i canali del K+: retigabina. Farmaci bloccanti i canali del Na+: idantoine (fenitoina, mefenitoina, etotoina), imminostilbeni (carbamazepina, ossacarbazepina). Sintesi della fenitoina e del fenobarbitale. Antiparkinson. Biogenesi e catabolismo di dopamina e nor-adrenalina. Ipotesi sull’eziologia del PD. L-DOPA, carbidopa, benserazide. Anti-MAO: selegilina, rasagilina. Inibitori COMT: tolcapone, entacapone. Amantadina, memantina. Bromocriptina, pergolide e agonisti dopaminergici. Anticolinergici: triesifenidile, prociclidina, biperidene. Farmaci attivi sui recettori della serotonina. Agonisti dei recettori 5-HT1A: buspirone, gepirone; antagonisti dei recettori 5-HT1A: spiperone, 2-metossifenilpiperazine; antagonisti dei recettori 5-HT1B,D,F: sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan (triptani); antagonisti dei recettori 5-HT2: spiperone, clozapina, trazodone, mirtazapina; antagonisti dei recettori 5-HT3: cocaina, ondansetron, alosetron, granisetron (setroni); agonisti serotoninergici non selettivi: alcaloidi dell’Ergot. Antidepressivi. Ipotesi amminergica. NSRI (non-selective reuptake inhibitors): triciclici: imipramina (sintesi), clomipramina, trimipramina, amitriptilina (sintesi), doxepina, dotiepina; non triciclici: venlafaxina, duloxetina. NSRI (nor-adrenaline-selective reuptake inhibitors): triciclici e tetraciclici: desimipramina, nortriptilina, butriptilina, amoxapina, maprotilina, mianserina; non triciclici: nisoxetina, atomoxetina, reboxetina. SSRI (serotonin-selective reuptake inhibitors): zimeldina e nor-zimeldina, fluoxetina (sintesi) e nor-fluoxetina, paroxetina, talopram e talsupram, citalopram e desmetilcitalopram, sertralina e desmetilsertralina, fluovoxamina. DNRI (dopamine/nor-adrenaline reuptake inhibitors): bupropione, mazindolo, amitifadina. SARI (serotonin antagonist reuptake inhibitor): trazodone. NaSSA (nor-adrenalin/serotonin selective antagonist): mirtazapina. Anti-MAO (iproniazide, fenelzina, tranilcipromina, moclobemide). Ipotesi ipercolinergica: mecamilamina. Ipotesi melatoninergica: agomelatina. Ipotesi glutamatergica: chetamina (sintesi). Stabilizzatori dell’umore: Sali di litio. Analettici. Stricnina, pretcamide, niketamide, pentilenetetrazolo (sintesi). Alcaloidi xantinici (sintesi della caffeina), sali della teofillina, fenetillina, istradefillina. Analgesici oppiodi. Alcaloidi dell’oppio: morfina, codeina, tebaina, papaverina. Oppioidi endogeni: enkefaline ed endorfine. Meccanismo molecolare degli oppioidi agonisti del recettore µ. Basi neurochimiche del meccanismo di abuso e dipendenza (ipotesi unitaria): cocaina, anfetamina, agonisti µ–oppiodi, agonisti κ–oppiodi. Recettori oppiodi (µ, κ, δ, NOR). Morfina: struttura, stereochimica, studi SAR. Modello di Beckett e Casy. Importanza della farmacocinetica: morfina, 6-acetilmorfina, eroina, codeina. Idromorfone e idrocodone; ossimorfina, ossimorfone e ossicodone. Sostituente in N17 (agonisti ed antagonisti): naloxone e naltrexone, nalorfina, nalbufina, N-fenetilmorfina. Semplificazione molecolare: morfinani: N-metilmorfinano, levorfanolo e destrometorfano, levallorfano, N-fenetillevorfanolo, butorfanolo; benzomorfani: metazocina, fenazocina (sintesi), pentazocina, bremazocina; 4-fenilpiperidine e 4-anilinopiperidine: meperidina (sintesi), chetobemidone, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil; 3-fenilpropilammine: metadone (sintesi), acetilmetadolo, destro- e levo-propossifene, loperamide, difenossilato. Complicazione molecolare: oripavine: etorfina (sintesi), diprenorfina, buprenorfina. Modelli del recettore oppiaceo µ: Beckett e Casy (1954 e 1971), Portoghese (1965 e 1981), Snyder (1976). Farmaci antiinfiammatori non-steroidei. Acido salicilico, acido acetilsalicilico (sintesi). Cascata dell’acido arachidonico. Diflunisal. Fenamati (acido mefenamico, acido meclofenamico). Acidi arilacetici e α-arilpropionici: indometacina (sintesi), sulindac, diclofenac (sintesi), ketoprofene (sintesi), ibuprofene, flurbiprofene, naprossene, etodolac, ketorolac. Pirazolidindioni e pirazolinoni: fenilbutazone, aminofenazone, dipirone. Oxicam: piroxicam (sintesi), sudoxicam, isoxicam, meloxicam. Paracetamolo, acetanilide, fenacetina. Inibitori COX-2 selettivi: nimesulide, celecoxib (sintesi), rofecoxib, valdecoxib, lumiracoxib. Farmaci del sistema nervoso colinergico. Recettori nicotinici e muscarinici. Agonisti colinergici: acetilcolina, acetil-α-metilcolina, metacolina, carbacolo, betanecolo, pilocarpina. Colinomimetici indiretti: inibitori reversibili dell’acetilcolinesterasi (AchE): carbamoilanti: fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina; non carbamoilanti: tacrina, donepezil, galantamina; inibitori irreversibili dell’AchE: sarin, malathion, parathion, paraoxon. Antidoti per l’avvelenamento da organo fosforici: 2-PAM. Antagonisti muscarinici: atropina, scopolamina, omatropina; elaborazione del farmacoforo: adifenina, glicopirrolato, triesifenidile. Antagonisti nicotinici: d-tubocurarina, decametonio, succilinilcolina, esametonio. Farmaci del sistema nervoso adrenergico. Nor-adrenalina ed adrenalina: SAR, recettori adrenergici. β-Agonisti selettivi: isoprenalina, orciprenalina, isoetarina, terz-butil-nor-adrenalina, terbutalina, salbutamolo. Scomposizione della struttura catecolamminica: sinefrina, fenilefrina, metaraminolo; efedrina, nor-efedrina; anfetamina, metanfetamina. α-Agonisti selettivi: nafazolina (sintesi), clonidina (sintesi), α-metilDOPA. α–Antagonisti selettivi: prazosina (sintesi), terazosina, doxazosina; mirtazapina; diidroergocristina, diidroergotossina. β–Antagonisti selettivi: dicloroisoprenalina, pronetalolo, propranololo (sintesi). Differenza tra aril-etanol-ammine ed arilossi-propanol-ammine. Oxprenololo, Timololo, pindololo, nadololo. β1-Bloccanti selettivi: acebutololo, atenololo, metoprololo, betaxololo. β1-Bloccanti “intelligenti”: xamoterolo. α/β Bloccanti non selettivi: labetalolo e carvedilolo. Farmaci cardiovascolari. Antiaritmici: Chinidina, procainamide, lidocaina, fenitoina, propranololo, oxprenololo, nadololo, acebutololo. Calcio-antagonisti: verapamile, diltiazem, bepridil, 1,4-diidropiridine (DHP). Nifedipina (sintesi e SAR), nitrendipina, nimodipina, isradipina. Vasodilatatori delle coronarie: β-bloccanti, Ca+2-antagonisti, nitrati organici (trinitroglicerina, isosorbide dinitrato). Antiipertensivi: adrenergici ed antiadrenergici (prazosina, clonidina, α-metilDOPA, β-bloccanti); vasodilatatori ad azione diretta (idralazina, minoxidil, diazossido); ACE-inibitori: captopril, enalapril ed enalaprilato (SAR), lisinopril, fosinopril e fosinoprilato; sartani: losartan, eprosartan. Diuretici: osmotici (mannitolo, sorbitolo, isosorbide); inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide); diuretici dell’ansa (furosemide, acido etacrinico); diuretici tiazidici (clorotiazide, idroclorotiazide, triclormetiazide, idroflumetiazide); diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, canrenone, potassio canrenoato; triamterene, amiloride). Ipolipidemizzanti: fibrati (clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato), sequestranti degli acidi biliari (colestiramina), statine (lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina). Meccanismo di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi. Steroidi. Sterochimica. α–gonano e β-gonano. Ormoni steroidei, acidi biliari e glucosidi cardiocinetici. Acidi biliari: acido chenodeossicolico, acido ursodeossicolico, acido obeticolico. Glucosidi cardiocinetici: lanatoside A, digitossina, digossina, ouabaina. Cenni di biogenesi degli ormoni steroidei. Androgeni: testosterone e suoi esteri come forme depot, androsterone, metiltestosterone. Progestinici: progesterone, etisterone. Estrogeni: estrone, estradiolo, etinilestradiolo, mestranolo, quinestrolo. Corticosteroidi: mineralcorticoidi (corticosterone, aldosterone), glucocorticoidi (idrocortisone, cortisone, prednisone, prednisolone, metilprednisolone, desametasone, betametasone, triamcinolone). Meccanismo d’azione degli ormoni steroidei. Recettori per gli ormoni steroidei. Farmaci del SNC: 45 ore; farmaci oppioidi e FANS: 15 ore; farmaci SNA e cardiovascolari: 15 ore; steroidi: 6 ore.

Indispensabile: per la comprensione delle lezioni di Chimica Farmaceutica e Tossicologica 2 sono indispensabili le nozioni di Chimica organica, biochimica, anatomia umana, fisiologia. Importante: E’ importante l’acquisizione di nozioni di patologia, farmacologia, farmacognosia, tossicologia. Utile: E’ utile aver acquisito nozioni di chimica generale, analisi dei medicinali

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non obbligatoria

Le modalità di valutazione del corso sono caratterizzate da un appello di esame orale fissato per ogni mese dell’anno, escluso il mese di agosto. Il docente è disponibile a tenere inoltre, per ciascun appello, un eventuale posticipo (su richiesta degli studenti) dopo 15 giorni rispetto all’appello inserito su Infostud. Questo per dare agli studenti un ventaglio il più ampio possibile di possibilità per venire a sostenere l’esame, a patto di venire preparati. Infatti chi non dovesse sostenere con esito positivo l’esame all’appello “canonico”, non potrà ripresentarsi al posticipo, e la sua possibilità a ripresentarsi all’appello successivo sarà a discrezione del docente. La durata della prova orale è in media di un’ora/studente, in cui il docente scandaglia con il candidato le sue conoscenze su tutte le parti del programma d’esame. L’obiettivo della prova è certificare le conoscenze dello studente sulle principali classi di farmaci, la loro identificazione, le relazioni struttura-attività, il loro meccanismo molecolare, gli effetti biologici. Gli argomenti esposti dovranno essere trattati con un linguaggio adeguato ad un professionista del farmaco. Gli elementi presi in esame ai fini della valutazione sono: la conoscenza della materia, in tutte le aree terapeutiche coperte dal programma d’esame, l'impiego di un linguaggio appropriato, la partecipazione attiva durante le lezioni frontali, la capacità di ragionamento dimostrata in sede di colloquio di esame, la capacità di studio autonomo sui testi indicati. Una conoscenza sufficiente degli argomenti trattati, nelle varie parti del programma, è richiesta per il superamento dell’esame con il minimo dei voti. Per conseguire un punteggio pari a 30/30 e lode, lo studente deve invece dimostrare di aver acquisito una conoscenza eccellente di tutti gli argomenti trattati durante il corso, essendo in grado di raccordarli in modo logico e coerente. Deve dimostrare anche di aver “digerito” e fatta sua la materia, muovendosi nel suo interno con appropriatezza e naturalezza. Deve dimostrare, in sintesi, di avere quel qualcosa in più che supera il comune apprendimento nozionistico al 100%.

L’insegnamento di Chimica Farmaceutica e Tossicologica 2 consiste in lezioni frontali con gli studenti, intervallate da uno o due seminari specifici. Le lezioni sono tutte interattive, per cui il docente stimola gli studenti con domande alle quali essi, in virtù dei corsi già seguiti, possono dare risposta. Questo permette al docente di rendere evidenti i collegamenti tra il corso in essere e alcuni corsi precedenti, le cui nozioni hanno un ruolo chiave per la comprensione di quanto proposto a lezione. I continui richiami a nozioni di corsi precedenti devono abituare lo studente a non studiare la materia proposta come qualcosa di chiuso, finalizzato al superamento dell’esame finale, da archiviare subito dopo, ma vuole metter in luce uno studio multidisciplinare, a cui lo studente va educato, e che è assolutamente richiesto per uno studente del 4° anno, ormai quasi al termine del suo percorso formativo. Lo studente potrà trovare sulla piattaforma e-learning le slide e il materiale didattico (programma d’esame, testi consigliati) utili per la preparazione dell’esame. Resta inteso che le slide sono una guida agli argomenti di esame, ma non potranno mai assolutamente sostituirsi ai testi consigliati e alle lezioni frontali tenute dal docente. La frequenza al corso è facoltativa ma consigliata.