Chimica e tecnologia farmaceutiche

Principi generali Scopi ed ambiti di applicazione della Tossicologia, in particolare in ambito farmaceutico. Relazione tra esposizione ed effetto tossico. Dosi soglia. Sensibilità individuale: influenza di fattori endogeni (età, sesso, genotipo). Tossicità dipendente da patologie: fattori cinetici (insufficienza renale o epatica) e non cinetici; importanza per i farmaci: controindicazioni ed avvertenze speciali. Fattori ambientali: co-esposizioni, interazioni tossicocinetiche e tossicodinamiche. Tossicità acuta, cronica, ritardata. Meccanismi di tolleranza, rebound. Meccanismi di tossicità. Meccanismi specifici, mediati da interazione con recettori. Meccanismi non specifici; tossicità da radicali ed elettrofili. Tossicità cellulare, sistemica, funzionale. Principali meccanismi di tossicità cellulare. Effetti reversibili e irreversibili. Danno causato dalla risposta dell’organismo. Infiammazione e fibrosi. Farmacocinetica e tossicocinetica Scopi degli studi di cinetica. Importanza del metabolismo dei farmaci per l’eliminazione dell’attività; bioattivazione. Meccanismi generali: diffusione passiva, trasportatori. Cinetiche di ordine I e ordine 0. Assorbimento gastrointestinale. Sito e meccanismi di assorbimento. L’eliminazione pre-sistemica, l’effetto di primo passaggio. Malassorbimento. Influenza di fattori farmaceutici sulla dissoluzione e l’assorbimento e rischi connessi. Le classi BCS. Possibili rischi del passaggio da un medicinale ad un generico (o viceversa). Interazioni a livello dell’assorbimento. Effetto del cibo. Assorbimento attraverso la cute. Caratteristiche. Fattori che influenzano l’assorbimento transcutaneo. Rilevanza tossicologica. Assorbimento polmonare. Assorbimento di gas e vapori. Deposizione di aerosol, rilevanza tossicologica. Distribuzione. Legame con le proteine plasmatiche. Possibile spiazzamento. Distribuzione ed accumulo, effetti sulla velocità di eliminazione. Ruolo dei sistemi di trasporto nella distribuzione. Vie di escrezione. Meccanismi di escrezione renale, effetto del pH. Escrezione biliare, circolo entero-epatico. Escrezione con il latte, rilevanza tossicologica. Parametri cinetici relativi all’assorbimento (Ka, Cmax, Tmax, biodisponibilità), alla distribuzione (Vd), all’eliminazione (Ke, t1/2, clearance) e loro usi. Cinetica dopo somministrazioni ripetute; lo stato stazionario. Indici di esposizione: AUC, Cmax, concentrazione allo stato stazionario, e loro uso. Relazione tra dose e concentrazione plasmatica; cinetiche di saturazione, cinetiche non lineari. Relazione tra concentrazione, tempo ed effetto. Modelli farmacocinetici. Gli studi di fase 1. Metabolismo di farmaci e xenobiotici. Finalità ed effetti sulla tossicità del metabolismo. Metabolismo ed attività farmacologica. Caratteristiche generali delle reazioni di biotrasformazione. Vie metaboliche multiple. Variabilità degli enzimi metabolizzanti. Reazioni di detossificazione e di attivazione; reazioni di fase I e fase II. Reazioni ed enzimi di fase I. Citocromo P450; formazione di metaboliti tossici in seguito a reazioni di ossidazione, dealogenazione, riduzione. Isoforme del citocromo P450, loro variabilità. Altri enzimi ossidativi: monoossigenasi a flavina (FMO), perossidasi: formazione di metaboliti tossici; alcol deidrogenasi e aldeide deidrogenasi: variabilità e metabolismo dell’etanolo. Reazioni di riduzione dei chinoni. Epossido idrolasi. Studi per la caratterizzazione delle vie metaboliche (reaction phenotyping). Studi in vivo A(D)ME. Reazioni di fase II. Reazioni di glucuronazione; solfatazione; metilazione; acetilazione; coniugazione con aminoacidi: substrati, destino dei metaboliti coniugati, formazione di metaboliti tossici. Coniugazione con glutatione, glutatione-S-transferasi: substrati, potere detossificante. Influenza di fattori esogeni sul metabolismo di farmaci e altri xenobiotici: induzione ed inibizione enzimatica (interazioni farmacocinetiche a livello del metabolismo). Induzione enzimatica. Meccanismi e cinetica dell’induzione; conseguenze farmacologiche e tossicologiche. Importanti induttori ambientali, farmaci induttori. Inibizione enzimatica: meccanismi e cinetica; conseguenze tossicologiche; principali inibitori del CYP450. Polimorfismo genetico degli enzimi metabolizzanti. Polimorfismo di alcuni CYP e degli enzimi di fase II: conseguenze farmacologiche e tossicologiche. Influenza dell’età e delle patologie epatiche sulla capacità metabolizzante. Studi tossicologici sperimentali. Studi descrittivi, meccanicistici, teorici (relazione struttura-attività). Studi descrittivi animali: obiettivi degli studi: profilo del rischio, rilevanza per l’uomo. Rivelazione degli effetti tossici; relazione dose-risposta; NOEL o NOAEL, LOEL o LOAEL. Tossicità dipendente dalla specie e dal ceppo; scelta delle specie da utilizzare. Durata degli studi. Studi di tossicità acuta: scopi; curve di letalità; limiti di esposizione acuta. Studi di tossicità dopo somministrazioni ripetute: dosi, organi bersaglio, obiettivi. Studi di safety pharmacology. Predittività degli studi animali. Dosi utilizzate ed estrapolazione all’uomo. Valutazione (caratterizzazione) del rischio Identificazione della pericolosità e valutazione del rischio: concetti generali. Fonti dei dati, normative, decisioni. Valutazione della qualità delle informazioni. Stima dei livelli accettabili in base ai valori di NOEL, determinazione dei fattori di incertezza. Metodi alternativi all’approccio NOEL per cancerogeni genotossici, Virtually Safe Dose. Applicazioni ai prodotti medicinali: limiti per i solventi residui; limiti per le impurezze genotossiche; il Threshold of Toxicological Concern (TTC). Valutazione dell’esposizione nell’uomo mediante metodi diretti ed indiretti. Il LADD (Lifetime Average Daily Dose); il Margine di esposizione (o margine di sicurezza). Misurazione della dose assorbita; dose biologica efficace, biomarcatori. Gestione del rischio in ambito farmaceutico. Controllo delle impurezze in ambito farmaceutico. Possibile influenza delle impurezze del principio attivo sulla tossicità. Natura delle impurezze in ambito farmaceutico. Le Linee Guida ICH Q3C e Q3A. Controllo delle impurezze correlate: reporting, identification, qualification. Controllo delle impurezze genotossiche (Linea Guida ICH M7): criteri di classificazione, calcolo delle esposizioni accettabili; la TTC. Cancerogenesi chimica Proto-oncogeni e geni soppressori dei tumori. Il modello a più stadi della cancerogenesi chimica: iniziazione, promozione, progressione. Meccanismi del danno genetico. Definizioni. Gruppi IARC. Cancerogeni completi, iniziatori, promotori, agenti di progressione. Cancerogeni genotossici ed epigenetici. Cancerogeni diretti ed indiretti. I cancerogeni epigenetici: promotori, gli immunosoppressori, le diossine. Cancro e fattori ereditari: geni ad alta penetranza e a bassa penetranza. Cancerogenesi e stili di vita: fumo; dieta; etanolo. Studi di cancerogenesi animale. Durata, specie utilizzate, ceppi transgenici. Problemi di interpretazione dei risultati. Studi per promotori. Studi di genotossicità Informazioni ricavabili dagli studi di genotossicità. Test di mutagenesi: principi; test di Ames; test con cellule eucariote (test HPRT, mouse lymphoma-TK assay); test in vivo. Test per l’aberrazione cromosomica; test dei micronuclei, test del dominante letale. Altri test di genotossicità: test SCE, test UDS, comet assay. Relazione struttura-attività, structural alert. Uso ed interpretazione degli studi di genotossicità. Studi di genotossicità per medicinali. Definizioni dei cancerogeni in base ai dati dei diversi tipi di studio ed ai meccanismi. Studi di genotossicità nell’uomo; epidemiologia molecolare. Monitoraggio del danno genetico nelle popolazioni umane. Epidemiologia molecolare; studio della relazione tra esposizione ed addotti o danno genetico, e tra addotti o danno genetico e malattia. Tossicologia riproduttiva e dello sviluppo Principi: bassa efficienza della riproduzione umana, possibili cause. Problemi di identificazione e determinazione di esposizioni ‘sicure’. Periodi critici di suscettibilità: effetti dell’esposizione nel periodo pre-impianto, durante l’organogenesi, e nel periodo fetale. Meccanismi patogenetici della tossicità dello sviluppo, possibili meccanismi della teratogenesi indotta da farmaci. Tossicità a carico della madre ed effetti sullo sviluppo embrio-fetale; fattori materni influenzanti lo sviluppo. Tossicità placentare. Studi sperimentali. Informazioni sul rischio dell’uso di farmaci in gravidanza. Farmaci riconosciuti tossici per lo sviluppo. Classificazione regolatoria dei farmaci in base ai dati sulla tossicità dello sviluppo. Tossicità dello sviluppo. Effetti avversi sulla differenziazione sessuale. Effetti di anti-androgeni, estrogeni ambientali; gli “endocrine disuptors”. Persistenza ambientale ed effetti eco-tossicologici. Sostanze con effetto tossico diretto sulle gonadi. Studi epidemiologici. Obiettivi dell’epidemiologia. Prevalenza ed incidenza. Fattori di rischio, associazione e causalità, fattori di confondimento. Studi trasversali o di prevalenza. Studi ecologici. Studi caso-controllo, l’odds ratio ed il suo significato. Studi di coorte prospettici, retrospettivi, a campione singolo; rischio assoluto, rischio relativo, rischio attribuibile. Errori sistematici, campionamento. Le metanalisi. Tossicità dei farmaci e Farmacovigilanza. Scopi della farmacovigilanza. Minimizzazione del rischio. Rilevabilità degli effetti avversi dei farmaci negli studi non clinici (studi animali), negli studi clinici sperimentali, nell’uso reale nella popolazione. Definizioni di reazione avversa da farmaci ed evento avverso. Reazioni gravi, reazioni inattese. Classificazione delle reazioni avverse per tipo. Caratteristiche delle reazioni di tipo A e B. Reazioni di ipersensibilità immuno-mediate. Idiosincrasie. Farmacovigilanza: come individuare le reazioni avverse; criteri di imputabilità; le segnalazioni spontanee. Reazioni avverse da farmaci prevenibili. Cause delle reazioni prevenibili. Il Risk Management Plan. Le informazioni di safety nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Tossicità da fitoterapici. Tossicità da vaccini.

Conoscenze di: chimica organica, biochimica, fisiologia, farmacologia

Slide delle lezioni

La frequenza non è obbligatoria ma fortemente consigliata

Nella prova orale, allo studente sono poste delle domande con il fine di valutare l'acquisizione dei risultati di apprendimento attesi. Sarà valutata con particolare attenzione la capacità di effettuare collegamenti tra i diversi aspetti del programma.

Lezioni frontali