Molecular Biology, Medicinal Chemistry and Computer Science for Pharmaceutical Applications - Biologia molecolare, Chimica farmaceutica e Informatica per applicazioni farmaceutiche

Antistaminici Panoramica generale. Appunti sugli antistaminici classici anti-H1. Formula generale, mepiramina, antazolina, difenidramina, prometazina. Neurolettici Fenotiazinici Ipotesi eziologiche sulla schizofrenia. Scoperta della clorpromazina. Clorpromazina: relazioni struttura-attività (SAR). Perazina e fenazina. Trifluoperazina, tioridazina, mesoridazina, perfenazina, proclorperazina, flufenazina, trifluoperazina. Clorprotixene, tiotixene. Forme depot dei neurolettici fenotiazinici e tioxantenici. Antipsicotici atipici: clozapina, clotiapina, loxapina, perlapina. Neurolettici Butirrofenonici Scoperta dell’aloperidolo. Aloperidolo: SAR. Trifluperidolo, spiperone, droperidolo, penfluridolo, fluspirilene, pimozide. Ansiolitici Scoperta delle benzodiazepine (clordiazepossido). Il recettore GABA_A per il GABA; il recettore delle benzodiazepine (BZR). BZR: agonisti completi (es. diazepam, flunitrazepam), agonisti inversi (es. β–carboline), antagonisti (es. flumazenil). Attività terapeutiche delle benzodiazepine: clordiazepossido, diazepam, nordiazepam, bromazepam, nitrazepam, clonazepam, flunitrazepam, clorazepato di potassio, lorazepam, oxazepam, alprazolam, triazolam. SAR delle benzodiazepine. Metabolismo delle benzodiazepine. Agonisti BZR non-benzodiazepinici (Z-drugs): zolpidem, zaleplon, zopiclone. Agonisti parziali BZR: imidazenil, bretazenil. Ipnotici-Sedativi Barbiturici: meccanismo d’azione sul recettore GABA_A, formula generale. Requisiti di lipofilia/idrofilia e SAR. Amobarbital, aprobarbital, butabarbital, pentobarbital, secobarbital, tiopentale, fenobarbital, mefobarbital, ciclobarbital, esobarbital. Tiopentale sodico. Metabolismo dei barbiturici. Agonisti della melatonina: ramelteon. Anticonvulsivanti Aminoacidi eccitatori (glutammato) e inibitori (GABA): biosintesi e catabolismo. Recettori ionotropici e metabotropici. Farmaci che agiscono sul GABA: valproato di sodio, gabapentin, tiagabina, barbiturici, primidone, benzodiazepine, felbamato, topiramato. Farmaci che agiscono sul glutammato: felbamato, topiramato, lamotrigina. Bloccanti dei canali Ca²⁺ di tipo T: succinimidi (etosuccimide, metosuccimide, fensuccimide), ossazolidindioni (trimetadione), valproato di sodio, zonisamide. Attivatori dei canali K⁺: retigabina. Bloccanti dei canali Na⁺: idantoine (fenitoina, mefenitoina). Farmaci Anti-Parkinson Biosintesi e catabolismo di dopamina e noradrenalina. Ipotesi eziologiche sulla malattia di Parkinson (PD). L-DOPA, carbidopa, benserazide. Inibitori delle MAO: selegilina, rasagilina. Inibitori delle COMT: tolcapone, entacapone. Amantadina, memantina. Bromocriptina, pergolide e agonisti dopaminergici. Anticolinergici: triessifenidile, prociclidina, biperidene. Antidepressivi Ipotesi monoaminergica. NSRI (inibitori non selettivi della ricaptazione): • Triciclici: imipramina, clomipramina, trimipramina, amitriptilina, doxepina, dothiepin • Non triciclici: venlafaxina, duloxetina NSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina): • Triciclici/tetraciclici: desipramina, nortriptilina, butriptilina, amoxapina, maprotilina, mianserina • Non triciclici: nisoxetina, atomoxetina, reboxetina SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina): zimelidina e nor-zimelidina, fluoxetina e nor-fluoxetina, paroxetina, talopram e talsupram, citalopram e desmetilcitalopram, sertralina e desmetilsertralina, fluvoxamina DNRI (inibitori della ricaptazione di dopamina/noradrenalina): bupropione, mazindolo, amitifadina SARI (inibitori della ricaptazione e antagonisti della serotonina): trazodone NaSSA (antagonisti selettivi di noradrenalina/serotonina): mirtazapina Inibitori delle MAO: iproniazide, fenelzina, tranilcipromina, moclobemide Ipotesi ipercolinergica: mecamylamina Ipotesi melatoninergica: agomelatina Ipotesi glutammatergica: ketamina Analgesici Oppioidi Alcaloidi dell’oppio: morfina, codeina, tebaina, papaverina. Oppioidi endogeni: encefaline ed endorfine. Meccanismo degli agonisti del recettore µ-oppioide. Recettori oppioidi: µ, κ, δ, NOR. Morfina: struttura, stereochimica, SAR. Modello di Beckett e Casy. Farmacocinetica: morfina, 6-acetilmorfina, eroina, codeina. Idromorfone e idrocodone; ossimorfone, ossicodone. Sostituzioni in posizione N17 (agonisti e antagonisti): naloxone, naltrexone, nalorfina, nalbufina, N-fenetilmorfina. Semplificazione molecolare: morfinani: N-metilmorfinano, levorfanolo, destrometorfano, levalorfano, N-fenetillevorfanolo, butorfanolo; benzomorfani: metazocina, fenazocina, pentazocina, bremazocina; 4-fenilpiperidine e 4-anilinopiperidine: meperidina, ketobemidone, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil; 3-fenilpropilamine: metadone, acetilmetadolo, destro- e levo-propoxifene, loperamide, difenossilato. Complicazione molecolare: oripavine: etorfina, diprenorfina, buprenorfina. Modelli del recettore µ-oppioide: Beckett & Casy (1954 e 1971), Portoghese (1965 e 1981), Snyder (1976). Farmaci del Sistema Nervoso Adrenergico Noradrenalina e adrenalina: SAR, recettori adrenergici. Agonisti β-selettivi: isoprenalina, orciprenalina, isoetarina, tert-butilnoradrenalina, terbutalina, salbutamolo. Semplificazione della struttura delle catecolamine: sinefrina, fenilefrina, metaraminolo; efedrina, norefedrina; anfetamina, metamfetamina. Agonisti α-selettivi: nafazolina, clonidina, α-metilDOPA. Antagonisti α-selettivi: prazosina, terazosina, doxazosina; mirtazapina. Antagonisti β-selettivi: dicloroisoprenalina, pronetalolo, propranololo. Ariletanolamine vs arilpropilamine. Oxprenololo, pindololo, nadololo. Bloccanti β1-selettivi: acebutololo, atenololo, metoprololo, betaxololo. β1-bloccanti “intelligenti”: xamoterolo. Farmaci Antipertensivi Adrenergici e antiadrenergici: prazosina, clonidina, α-metilDOPA, β-bloccanti. Inibitori dell’ACE: confronto tra catalisi e inibizione dell’ACE e della carbossipeptidasi A, sviluppo dei primi composti guida a partire dal teprotide, captopril, enalapril ed enalaprilato (SAR), lisinopril, fosinopril e fosinoprilato. Sartani: confronto strutturale tra angiotensina II e S-8308, losartan, eprosartan. Farmaci Antibatterici La cellula batterica e i meccanismi d'azione dei farmaci antibatterici. Strategie di resistenza ai farmaci antibatterici. Agenti antibatterici che inibiscono la sintesi della parete cellulare. Penicilline: meccanismo d’azione, resistenza alle penicilline, relazioni struttura-attività, sensibilità acida, penicillina G, penicillina V, penicilline resistenti agli acidi, penicilline resistenti alle β-lattamasi (meticillina, nafcilina, oxacillina, cloxacillina, flucloxacillina e dicloxacillina), aminopenicilline (ampicillina, amoxicillina, bacampicillina, pivampicillina), ureidopenicilline (azlocillina, mezlocillina, piperacillina). Cefalosporine: cefalosporina C, SAR e modificazioni strutturali, cefalosporine di prima generazione (cefalotina, cefalexina e cefadroxil), di seconda generazione (cefamicina C, cefoxitina, cefuroxima, cefuroxima axetil), di terza e quarta generazione (ceftazidima, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxone, cefepime, cefpirome). Carbapenemi (Tienamicina, imipenem, meropenem, ertapenem). Inibitori delle β-lattamasi (meccanismo d’azione, acido clavulanico, sulbactam, sulbactam pivoxal e tazobactam). Agenti antibatterici che inibiscono la sintesi proteica. Cloramfenicolo, macrolidi (eritromicina, claritromicina, azitromicina). Farmaci che agiscono sulla trascrizione e replicazione degli acidi nucleici: chinoloni e fluorochinoloni (acido nalidixico, enoxacina, ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, besifloxacina). Farmaci Antivirali: l’esempio dei composti anti-HIV Virus e malattie virali, struttura generale dei virus, struttura del virus HIV. La trascrittasi inversa e lo sviluppo degli inibitori della trascrittasi inversa. Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI): didanosina (fasi di attivazione metabolica), zidovudina, lamivudina, emcitrabina, abacavir (fasi di attivazione metabolica), stavudina, zalcitabina, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil (fasi di attivazione metabolica). Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI): nevirapina, delavirdina, efavirenz, etravirina, rilpivirina. Inibitori della proteasi dell’HIV: enzima proteasi dell’HIV (inclusi il sito di legame del substrato e il meccanismo di catalisi), principi alla base della progettazione degli inibitori della proteasi dell’HIV, saquinavir (incluso lo sviluppo a partire dal dipeptide Phe-Pro), ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, palinavir, amprenavir, darunavir (inclusa la loro progettazione e sviluppo), atazanavir. Inibitori dell’ingresso virale nelle cellule e dell’integrasi: enfuvirtide, maraviroc. Farmaci Antitumorali Introduzione e cause del cancro, oncogeni e proto-oncogeni, difetti genetici, alterazioni delle vie di trasduzione del segnale e della regolazione del ciclo cellulare, apoptosi e p53, telomeri. Farmaci che agiscono direttamente sugli acidi nucleici: antracicline (doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina), mitoxantrone, amsacrina. Agenti alchilanti e metallanti: clorometina, melfalan, clorambucile, ifosfamide, ciclofosfamide, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino. Antimetaboliti. Inibitori della diidrofolato reduttasi: reazioni catalizzate dalla DHFR e ruolo dell’acido folico, metotrexato, pemetrexed. Inibitori della timidilato sintasi: reazioni catalizzate dalla timidilato sintasi, 5-fluorouracile (fasi di attivazione metabolica). Inibitori della DNA polimerasi: citarabina, gemcitabina, fludarabina. Antagonisti delle purine: 6-mercaptopurina e 6-tioguanina. Inibitori delle protein-chinasi: legame dell’ATP all’EGFR. Gefitinib (inclusa la progettazione e sviluppo del farmaco), erlotinib, lapatinib, vandetanib, imatinib (inclusa la progettazione e sviluppo), nilotinib, dasatinib, sorafenib (inclusa la progettazione e sviluppo). Farmaci del Sistema Nervoso Centrale: 24 ore Analgesici Oppioidi: 8 ore Sistema Nervoso Adrenergico e Farmaci Antipertensivi: 8 ore Farmaci Antibatterici: 12 ore Farmaci Antivirali: 10 ore Farmaci Antitumorali: 10 ore

Indispensabile: per la comprensione delle lezioni di Chimica Farmaceutica sono indispensabili le nozioni di Chimica organica, biochimica, biologia. Importante: è importante l’acquisizione di nozioni di patologia e farmacologia. Utile: è utile aver acquisito nozioni di chimica generale.

Essentials Of Foyes Principles Of Medicinal Chemistry - Thomas L. Lemke, Victoria F. Roche - Wolters Kluwer An Introduction to Medicinal Chemistry - Graham L- Patrick - Oxford University Press

La frequenza al corso è opzionale ma raccomandata.

Le modalità di valutazione del corso sono caratterizzate da un appello di esame orale fissato per ogni mese dell’anno, escluso il mese di agosto. Il docente è disponibile a tenere inoltre, per ciascun appello, un eventuale posticipo (su richiesta degli studenti) dopo 15 giorni rispetto all’appello inserito su Infostud. Questo per dare agli studenti un ventaglio il più ampio possibile di possibilità per venire a sostenere l’esame, a patto di venire preparati. Infatti chi non dovesse sostenere con esito positivo l’esame all’appello “canonico”, non potrà ripresentarsi al posticipo, e la sua possibilità a ripresentarsi all’appello successivo sarà a discrezione del docente. La durata della prova orale è in media di un’ora/studente, in cui il docente scandaglia con il candidato le sue conoscenze su tutte le parti del programma d’esame. L’obiettivo della prova è certificare le conoscenze dello studente sulle principali classi di farmaci, la loro identificazione, le relazioni struttura-attività, il loro meccanismo molecolare, gli effetti biologici. Gli argomenti esposti dovranno essere trattati con un linguaggio adeguato ad un professionista del farmaco. Gli elementi presi in esame ai fini della valutazione sono: la conoscenza della materia, in tutte le aree terapeutiche coperte dal programma d’esame, l'impiego di un linguaggio appropriato, la partecipazione attiva durante le lezioni frontali, la capacità di ragionamento dimostrata in sede di colloquio di esame, la capacità di studio autonomo sui testi indicati. Una conoscenza sufficiente degli argomenti trattati, nelle varie parti del programma, è richiesta per il superamento dell’esame con il minimo dei voti. Per conseguire un punteggio pari a 30/30 e lode, lo studente deve invece dimostrare di aver acquisito una conoscenza eccellente di tutti gli argomenti trattati durante il corso, essendo in grado di raccordarli in modo logico e coerente. Deve dimostrare anche di aver “digerito” e fatta sua la materia, muovendosi nel suo interno con appropriatezza e naturalezza. Deve dimostrare, in sintesi, di avere quel qualcosa in più che supera il comune apprendimento nozionistico al 100%.

L’insegnamento di Chimica Farmaceutica consiste in lezioni frontali con gli studenti. Le lezioni sono tutte interattive, per cui il docente stimola gli studenti con domande alle quali essi, in virtù dei corsi già seguiti, possono dare risposta. Questo permette al docente di rendere evidenti i collegamenti tra il corso in essere e alcuni corsi precedenti, le cui nozioni hanno un ruolo chiave per la comprensione di quanto proposto a lezione. I continui richiami a nozioni di corsi precedenti devono abituare lo studente a non studiare la materia proposta come qualcosa di chiuso, finalizzato al superamento dell’esame finale, da archiviare subito dopo, ma vuole metter in luce uno studio multidisciplinare, a cui lo studente va educato, e che è assolutamente richiesto per uno studente del 3° anno di un corso di laurea. Lo studente potrà trovare sulla piattaforma e-learning le slide e il materiale didattico (programma d’esame, testi consigliati) utili per la preparazione dell’esame. Resta inteso che le slide sono una guida agli argomenti di esame, ma non potranno mai assolutamente sostituirsi ai testi consigliati e alle lezioni frontali tenute dal docente.