Programma
L’insegnamento consiste di 20 lezioni teoriche di 2 ore ciascuna, e di 4 lezioni di genetica umana applicata di 3 ore ciascuna per un totale di 52 ore. Il Professore può organizzare delle lezioni che prevedano la partecipazione di esperti del settore.
L’organizzazione del genoma umano (8 ore):
• I progetti genoma, il progetto ENCODE.
• L’organizzazione del genoma: geni, famiglie geniche, pseudogeni, elementi ripetuti in tandem, trasposoni, proprietà generali (variazioni nel contenuto in GC, tasso d.i ricombinazione, tempo di replicazione)
• Focus su cromosomi "speciali": cromosoma X, cromosoma Y, DNA mitocondriale.
Variabilità genetica normale e patologica a livello molecolare (6 ore):
• Mutazioni, varianti e polimorfismi.
• Caratteristiche molecolari, origine, tasso di mutazione e localizzazione preferenziale delle principali classi di varianti del genoma umano (sostituzioni nucleotidiche, indels, mini e microsatelliti, copy number variants, presenza/assenza di elementi retrotrasponibili).
• Effetto dell'età, del sesso e della posizione genomica sui tassi di mutazione.
• Ruolo delle duplicazioni segmentali e della ricombinazione omologa non allelica nell'evoluzione e nell'insorgenza di patologie umane. Sindromi da geni contigui.
• Rilevanza degli elementi trasponibili nel genoma umano.
• Il DNA instabile: espansione del numero di ripetizioni di microsatelliti e minisatelliti. Anticipazione, premutazione.
• I grandi progetti internazionali sulla variabilità umana: i progetti “1000 Genomes” e “HapMap”.
Caratteri multifattoriali e patologie complesse (6 ore):
• Genetica dei caratteri complessi quantitativi e dicotomici.
• Il modello dell'allelia multipla, il modello poligenico additivo e il modello a soglia.
• Scomposizione della variabilità fenotipica; coefficiente di ereditabilità nei caratteri quantitativi e dicotomici; studi sui gemelli.
• Fattori di suscettibilità, rischio di ricorrenza e rischio empirico nelle malattie multifattoriali.
Il consultorio genetico (8 ore)
• Modalità di trasmissione genetica. Pattern di eredità mendeliana: ereditarietà dominate e recessiva; autosomica, X-linked, Y- linked, pseudoautosomica.
• Genetica dei sistemi "aploidi": DNA mitocondriale e cromosoma Y.
• Caratteristiche delle varie modalità di trasmissione genetica e analisi di pedigree.
• Rilevanza dei fenomeni di penetranza, espressività, eterogeneità genica e allelica nell’interpretazione dei pedigree.
• Mosaicismo somatico e germinale, Chimerismo.
• Dettaglio su alcune malattie genetiche: Osteogenesi imperfetta (esempio di dominanza negativa); Malattia di Leber (mtDNA/eteroplasmia/eterogeneità allelica/eterogeneità genica); X-Fragile (mutazioni dinamiche/ anticipazione/ premutazione); Malattia di Kennedy & Sindrome di Morris (esempio di eterogeneità clinica/perdita & acquisizione di funzione); Emoglobinopatie (esempi di mutazioni ontogenetiche, quantitative e qualitative/selezione); Protoporfiria eritropoietica (esempio di eterogeneità allelica, pseudodominanza).
• OMIM database (www.omim.org)
Genetica delle popolazioni umane (6 ore)
• La legge di Hardy-Weinberg: equilibrio e cause di deviazioni dall’equilibrio. La legge di H-W nella consulenza genetica.
• La consanguineità e sua rilevanza nell’insorgenza di malattie recessive rare; calcolo del coefficiente di inincrocio.
• Rilevanza della migrazione, mutazione ricorrente e deriva genetica sull'incidenza delle malattie genetiche nelle popolazioni.
• La selezione naturale. Selezione direzionale e bilanciata.
La mappatura dei geni nell’uomo (6 ore)
• Problematiche per la mappatura dei geni nell’uomo.
• L’analisi del linkage, il metodo del lod scores.
• Aplotipi e linkage disequilibrium; mappatura di geni basata sul linkage disequilibrium; mappatura dei caratteri multifattoriali e odds ratio.
Genetica umana applicata (12 ore)
Soluzione di casi di consulenza genetica attraverso l’analisi di pedigree. Costruzione di mappe genetiche mediante di studi di associazione. Calcolo di indici propri della genetica di popolazioni (LD, statistiche F, Ne, distanze genetiche, misure di diversità intra ed inter-popolazioni) e della genetica dei caratteri complessi (coefficiente ereditabilità, rapporto di rischio, rischio empirico ecc)
Prerequisiti
Il corso richiede conoscenze di genetica mendeliana e delle popolazioni e conoscenze di base di statistica e di calcolo delle probabilità.
Testi di riferimento
1) Le slides del docente (disponibili sul sito elearning) rappresentano materiale didattico necessario ma non sufficiente per la preparazione dell'esame
2) "Genetica molecolare umana" (Strachan & Read, anno 2021, Zanichelli) vedere materiale didattico su elearning per aggiornamento sui capitoli da studiare
3) "Genetica" (Sergio Pimpinelli, anno 2014, CEA),
limitatamente al capitolo 13.3 (Genetica delle emoglobine). Il testo è disponibile in biblioteca
4) "Genetica clinica" (Read & Donnai, anno 2007, Zanichelli),
limitatamente al capitolo 10 (Condizioni comuni e condizioni rare). Il testo è disponibile in biblioteca
Per un immediato aggiornamento dei testi o del materiale didattico distribuito dal docente consultare la pagina web del corso: https://elearning2.uniroma1.it
Modalità insegnamento
Il corso prevede lezioni di tipo sia teorico che applicato. Le lezioni teoriche forniranno agli studenti gli strumenti per comprendere i principali argomenti della genetica umana. Le lezioni di tipo applicativo riguarderanno la valutazione di vari casi di consulenza genetica e la soluzione di problemi avanzati di genetica delle popolazioni umane. Gli studenti impareranno anche a consultare ed utilizzare i database di malattie genetiche umane e browser genomici disponibili in rete.
Frequenza
La frequenza al corso non è obbligatoria ma fortemente raccomandata
Modalità di esame
La valutazione è di tipo orale sugli argomenti trattati a lezione e generalmente include anche l’interpretazione di un caso di consulenza genetica
Bibliografia
- Schon et al. (2012) Human mitochondrial DNA: roles of inherited and somatic mutations. Nat Rev Genet 13: 878-888
- Cordeaux and Batzer (2009) The impact of retrotransposons on human genome evolution. Nat Rev Genet 10: 691-703
- Campbell and Eichler (2013) Properties and rates of germline mutations in humans. Trends Genet 29: 575-583
Modalità di erogazione
Il corso prevede lezioni di tipo sia teorico che applicato. Le lezioni teoriche forniranno agli studenti gli strumenti per comprendere i principali argomenti della genetica umana. Le lezioni di tipo applicativo riguarderanno la valutazione di vari casi di consulenza genetica e la soluzione di problemi avanzati di genetica delle popolazioni umane. Gli studenti impareranno anche a consultare ed utilizzare i database di malattie genetiche umane e browser genomici disponibili in rete.
